Как действа едно моноклонално антитяло?
Антителата са гликопротеини, отделяни от специализирани В-лимфоцити, наречени плазмени клетки. [1]
Молекулата на едно антитяло има форма на "Y", образувана от 2 идентични тежки вериги и 2 идентични леки вериги (фигура 1). [1,2]
Всяка от тези вериги съдържа множество постоянни (С) и променливи (V) зони, свързани чрез дисулфидни мостове.
Свързващата се с антигена зона (Fab) е разположена на върха на рамото, докато ефекторната зона е разположен в опашката (Fc). [1]
Фигура 1. Структура и основен механизъм на действие на антителата [2]
Фигура 1 Отн. 2
1. Променлива зона на тежката верига
2. Fv = променлив фрагмент
3. Променлива зона на леката верига
4. Fc
5. Хиперпроменливи зони
6. Fab
7. Епитоп (свързващо място на антитялото)
8. Паратоп (свързващо място на антигена)
9. Хиперпроменливи зони на тежката верига
10. Хиперпроменливи зони на леката верига
VH = променлива зона на тежките вериги
VL = променлива зона на леките вериги
CL = постоянна зона на леките вериги
CH = постоянна зона на тежките вериги
Антитялото се свързва специфично към даден антиген на нивото на хиперпроменливите зони на леките и тежките вериги, разположени на фрагмента Fab.
Кристализиращият фрагмент (Fc) е отговорен за ефекторната функция посредством свързване с неговия рецептор, разположен върху ефекторните клетки; това определя взаимодействието на хуморалния отговор, определен от антителата, с клетъчния отговор. [2]
Антителата действат чрез различни видове ефекти, директни и индиректни (фигура 2). [2]
1. Много моноклонални антитела използват променливите зони за осъществяване на директното въздействие върху биологичната им цел. Директните ефекти могат да бъдат определени като свързване с:
- Рецептори, разположени върху клетъчната повърхност
- Протеини, свързани или присъединени към мембраните
- Фактори на растежа
- Циркулиращи протеини [2]
2. Други антитела, след свързването на антигена с фрагмента Fab, действат индиректно чрез Fc фрагмента. В този случай антитялото се свързва с таргетната клетка и ангажира ефекторните клетки със способност за извършване на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност или клетки, способни на фагоцитоза като NK-клетките (естествени убийци) и моноцитите/макрофагите. [2]
Фагоцитозата е процес, при който клетки включват вътре в тях материала, който трябва да бъде елиминиран и след това го разграждат с помощта на специфични ензими.
3. Друг индиректен механизъм е този, в който антитялото, след като се е свързало с антигена, активира ензимна каскада, наречена комплемент, която предопределя смъртта на целевата клетка. [2]
4. Накрая, моноклоналните антитела могат да се свързват (имуноконюгация) с лекарства, токсини или радиоизотопни цитокини, позволявайки освобождаването на специализирани терапевтични или диагностични агенти. [2]
Фигура 2.
Някои механизми на действие на моноклоналните антитела, използвани в онкологията
Фигура 1 Отн. 2
Моноклоналните антитела предлагат нови възможности за лечение на различни заболявания, тъй като те притежават (за разлика от малките лекарствени молекули) висока специфичност към биологичната мишена, не са подложени на чернодробен или бъбречен метаболизъм и позволяват приложение през по-дълъг интервал, макар и парентерално. [2]
От гледна точка на безопасността съвременните моноклоналните антитела, разработени с цел намаляване на риска от нежелани реакции, свързани с биологичната мишена или с начина на действие. Еволюцията в създаването на моноклонални антитела позволи преминаването от миши и химерични моноклонални антитела към хуманизирани и към напълно човешки, в опит да се намали риска от имуногенност. [2]
Моноклоналните антитела са сферата от фармацевтичната индустрия с най-голям и бърз растеж.
Техните основни терапевтични приложения са:
- онкологията
- хроничните възпалителни заболявания
- инфекциите [3]
Научи още за....
Референции:
- Lipman NS et al. Monoclonal versus polyclonal antibodies: distinguishing characteristics, applications, and information resources. ILAR J 2005; 46(3): 258-268.
- Foltz IN et al. Evolution and emergence of therapeutic monoclonal antibodies: what cardiologists need to know. See comment in PubMed Commons below. Circulation 2013; 127(22): 2222-2230.
- Zola, Heddy, Thomas, Daniel, and Lopez, Angel(Sep 2013) Monoclonal Antibodies: Therapeutic Uses. In: eLS. John Wiley & Sons Ltd, Chichester. http://www.els.net [doi: 10.1002/9780470015902.a0002176.pub3].