Създаване и развитие на моноклонално антитяло
Разработването на лекарствата е сложен процес, който интегрира научните иновации с най-съвременните технологии. [1]
Цялостният процес на създаване на моноклонално антитяло включва много етапи. [1]
ПРОУЧВАНЕ |
РАЗВИТИЕ |
ПОСТ-МАРКЕТИНГ |
|||||
Идентифициране на мишената |
Предклинично |
Доказателства в реалната практика IV |
|||||
Избор на първото mAb (моноклонално антитяло) |
Клинично |
|
|
||||
Производство на първото mAb |
І |
ІІ |
ІІІ |
|
|
||
Оптимизиране и характеризиране |
|
|
1. Избор на мишена (цел) - Терапевтичната мишена се смята за валидна, ако има достатъчно научни доказателства за връзката й с болестта и за последващия терапевтичен потенциал на антитялото. Определянето на мишена е необходимо за да се дефинира стратегията, според която ще се действа върху целта с помощта на моноклоналното антитяло, например свързване към рецептор. [1]
2. Избор на първото антитяло – Чрез тестове, които преценяват способността за свързване с мишената. [1]
3. Производство на първите антитела - Използвайки хибридом или фаг и с допълнителна селекция на молекули, притежаващи желаните функции и благоприятните биохимични и биофизични свойства. [1]
4. Оптимизиране и характеризиране - Избраните първоначално молекули често изискват последващо използване на молекулярен инженеринг за придобиване на фармако-подобни свойства преди те да станат кандидати за клинични изследвания. Един от тези методи е хуманизирането, насочено към намаляване на имуногенността. [1]
5. Избор на молекула – кандидат за клинично развитие
Основните критерии за избор са:
- ясно демонстриране на ефикасността в клетъчни и/или животински модели;
- проучвания доза-отговор при животни, за ориентиране в дозирането на ранните етапи на клиничното развитие;
- предклинична фармакология и фармакокинетика;
- предклинична оценка на сигурността, със слаб и/или приемлив риск;
- демонстрация на изискваните биохимични и биофизични качества и оптимална лекарствена форма;
- оценка на продуктивността на молекулата и развитие на процеса, необходим за получаване на по-големи количества продукт, необходими за клиничното развитие. Успоредно с оптимизацията на моноклоналните антитела може да бъдат определени биомаркери, полезни за избора на пациенти, които ще се възползват от лечението и за измерване на постигането на специфични терапевтични цели в клиничните проучвания. [1]
6. Клинично развитие - Фаза I на клиничните изпитвания са провежда върху ограничен брой здрави индивиди и осигурява първична информация за дозиране, безопасност и поносимост.
Клиничните изпитвания във фаза ІІ са контролирани проучвания, включващи ограничен брой пациенти, предназначени да оценят ефикасността на продукта в специфични направления, да определят подходящата доза, страничните ефекти и рисковете, свързани с предписването на лекарството. Клиничните изпитвания във фаза III са контролирани проучвания, включващи по-голям брой пациенти, при които лекарството се прилага в дългосрочен план, за да се прецени съотношението риск-полза.
За по-голямата част от лекарствата са необходими две или повече изпитвания във фаза III преди да бъде получено одобрение от страна на властите за пускане на пазара. [2]
Що се отнася до крайните точки за клинична ефикасност, те се променят в зависимост от сложността на биотехнологичната молекула:
Еритропоетини и G-CSF (гранулоцит колонии стимулиращ фактор) [3,4]
- Лесни за измерване
- Позволяват оценка за кратко време
Моноклонални антитела [3,4]
- Трудни за измерване
- Вземат се предвид резултатите, оценявани в дългосрочен план
- Степен на отговор (RR)
- Преживяемост без прогресия (PFS)
- Обща преживяемост (OS)
- Поносимост
7. Пост-маркетинг – Фаза IV проучванията се провеждат след пускането в продажба на лекарството с цел задълбочаване на познанията, относно ефикасността и сигурността. Тази фаза обикновено се обозначава като „пост-маркетингово наблюдение” (наблюдение след регистрация или фармакологична бдителност), макар че този термин, се отнася преди всичко за оценката на безопасността, а не за ефикасността на лекарствата. [5]
Най-важният проблем, свързан с безопасността на моноклоналните антитела е имуногенността. [6]
- На пръв поглед минимални разлики могат да повлияят на имуногенността и аналитичните данни и данни, демонстрирани при животни не винаги предвиждат имунните отговори при човека. [7]
- Пост-маркетинговото наблюдение и фармакологичната бдителност са от основно значение, тъй като имунната реакция може да доведе до загубата на ефикасност, настъпването на нежелани събития и резистентност към други лечения с mAbs [6,8]
Развиването на иновативни лекарства струва време и пари.
За да бъде регистрирано едно ново лекарство са нужни: [9]
- 128 месеца, съответстващи на около 11 години, от синтеза до одобрението
- 2 258 000 долара, включително разходите при неуспех
Разходите за довеждане до одобрение на ново лекарство непрекъснато нарастват с индекс от около 9% на година.
Това се дължи на различни фактори: [9]
- увеличаване на инвестициите, необходими за провеждане на клиничните изпитвания
- увеличаване на неуспехите по време на клиничните оценки
- значително прецизиране на одобренията от отговорните органи.
Трънливият път на развитието на едно лекарство
Научи още за....
Референции:
- Shih HH. Discovery Process for Antibody-Based Therapeutics. In: Development of Antibody-Based Therapeutics Translational Considerations. Editors: Mohammad A. Tabrizi, Gadi G. Bornstein, Scott L. Klakamp. Springer New York. 2012.
- http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/come-nasce-un-farmaco.
- Jackisch C. ESMO 2012 – HER-2 Positive Breast MBC A Critical Appraisal of Biosimilar Antibodies Industry Sa- tellite: prIME Oncology: Complex issues in hormone receptor-negative metastatic breast cancer: Weighing the options Available at http://www.primeoncology.org/live_education/solid_tumor/archived/2012/~/media/Files/ slides/2012/esmo_2012/ms_breast/Jackisch.ashx Last Access April 2014.
- Nick C. Biosimilars: growing the concept. RAJ Pharma 2008.
- Traversa G et al. Problemi etici nella fase IV degli studi sui farmaci. Ann Ist Super Sanita 1998; 34 (2): 203-208.
- Niederwieser D et al. Biosimilar agents in oncology/haematology: from approval to practice. Eur J Haematol
- 2011; 86(4): 277-288.
- Weise M et al. Biosimilars: what clinicians should know. Blood 2012; 120(26): 5111-5117.
- EMA. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies-nonclinical and clini- cal issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. 2012 available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu- ment_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500128686.pdf Last access April 2014.
- Tufts Center for the Study of Drug Development. Cost of Developing a New Drug November 18, 2014. http:// csdd.tufts.edu/files/uploads/Tufts_CSDD_briefing_on_RD_cost_study_-_Nov_18,_2014..pdf. Data ultimo accesso 13 Marzo 2015.