MEK (митоген-активирана протеин киназа) е основен пазач в сигналния път MAPK.
Сигналният път на митоген-активирана протеин киназа (MAPK) участва във важни процеси като напр. генна експресия, клетъчен растеж и преживяемост. 1,2
MEK играе също критична роля в имунното сигнализиране. 3
- Пътят RAF/MEK/ERK е жизнено важен за развитието, активирането и диференциацията на T-клетките
Нарушената регулация в сигнала RAF-MEK-ERK е свързана с растеж на тумора
Активизирането на MAPK играе роля при различните видове рак, включително меланом, колоректален рак и рак на белите дробове. 1,4 Докато ефектът от нарушенията в MAPK сигнализацията върху пролиферацията и преживяемостта на туморните клетки е добре известен, последните изследвания откриха, че този път може също да се използва от туморите за избягване на противотуморния имунен отговор. 1
Доказано е, че пътят MAPK регулира низходящо експресията на основния комплекс на хистосъвместимост (MHC) клас I при редица туморни видове, което може да послужи като механизъм на имунно избягване от туморните клетки. 5-8
Намалената експресия на MHC клас I е свързана с намалена чувствителност към лизис от цитотоксичните T-клетки, вероятно поради слабо разпознаване на туморните клетки от цитотоксичните T-клетки. 5-8
Персистиращото TCR стимулиране на T-клетките може да доведе до изхабяване на T-клетките и апоптоза, медиирани от активирането на MAPK, и също да стимулира експресията на молекулите на имунните контролни точки. 9
Сигналният път MEK отменя активирането на сигнализацията за клетъчна смърт, което може да ограничи освобождаването на туморните антигени. 10
Инхибирането на MEK може да се насочи към тези механизми на имунно избягване чрез увеличаване на туморната имуногенност и засилване на антитуморната T-клетъчна активност.
Инхибирането на МЕК може да повиши представянето на туморния антиген чрез възходяща регулация на експресията на MHC клас I, водещо до разпознаване и унищожаване на туморните клетки от T-клетките. 7,8
В предклиничните проучвания инхибирането на MAPK или инхибирането на МЕК е свързано с повишена експресия на MHC клас I.5-9
В предклинично проучване инхибирането на МЕК ограничава апоптозата на CD8+ T-клетките, причинена от хронично стимулиране на T-клетъчния рецептор, което е довело до акумулиране на T-клетки в тумора. 9,11
- Набирането на T-клетки може да засили възпалението в туморите, като така ги подготвя за инхибиране на имунните контролни точки
Инхибирането на пътя MEK може да стимулира клетъчна смърт чрез подобряване на освобождаването на специфични за тумора антигени в туморната микросреда. 10,12
Прицелването в MEK и в PD-L1 може да има синергичен ефект върху възстановяването на раковия имунитет.
Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, подход, включващ комбинация от имунотерапевтични мишени, за възстановяване на правилната противотуморна T-клетъчна активност може да донесе терапевтична полза. 12,13
Комбиниране на инхибирането на пътищата на MEK и PD-L1 може да помогне за съживяване на T-клетъчна активност в туморната микросреда, водещо до допълнително разпространение на противотуморния имунен отговор. 9,14,15
Рош е в процес на активно изследване на MEK като иновативна мишена при имунотерапията на рака в комбинация с инхибиране на PD-L1 при колоректален рак и други солидни тумори.
Референции:
1. Braicu C, Buse M, Busuioc C. A Comprehensive Review on MAPK: A Promising Therapeutic Target in Cancer. Cancers (Basel). 2019 Oct 22;11(10):1618. doi: 10.3390/cancers11101618. PMID: 31652660
2. Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nat Rev Cancer. 2015;15:577-592. PMID: 26399658
3. Yuan, J., Dong, X., Yap, J. et al. The MAPK and AMPK signalings: interplay and implication in targeted cancer therapy. J Hematol Oncol 13, 113 (2020). https://doi.org/10.1186/s13045-020-00949-4
4. Santarpia L, Lippman SM, El-Naggar AK. Targeting the MAPK RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119. PMID: 22239440
5. Mimura K, Kua LF, Shiraishi K, et al. Inhibition of mitogen-activated protein kinase pathway can induce upregulation of human leukocyte antigen class I without PD-L1-upregulation in contrast to interferon-γ treatment. Cancer Sci. 2014;105:1236-1244. PMID: 25154680
6. Mimura K, Shiraishi K, Mueller A, et al. The MAPK pathway is a predominant regulator of HLA-A expression in esophageal and gastric cancer. J Immunol. 2013;191:6261-6272. PMID: 24244023
7. Sers C, Kuner R, Falk CS, et al. Down-regulation of HLA Class I and NKG2D ligands through a concerted action of MAPK and DNA methyltransferases in colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2009;125:1626-1639. PMID: 19569244
8. Inoue M, Mimura K, Izawa S, et al. Expression of MHC Class I on breast cancer cells correlates inversely with HER2 expression. Oncoimmunology. 2012;1:1104-1110. PMID: 23170258
9. Ebert PJ, Cheung J, Yang Y, et al. MAP kinase inhibition promotes T cell and anti-tumour activity in combination with PD-L1 checkpoint blockade. Immunity. 2016;44:609-621. PMID: 26944201
10. de Freitas Saito R, Tortelli TC Jr, Jacomassi MD, Otake AH, Chammas R. Emerging targets for combination therapy in melanomas. FEBS Letters. 2015;589:3438-3448. PMID: 26450371
11. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. PMID: 28102259
12. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
13. Mellman I, Chen DS, Powles T, Turley SJ. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205. doi: 10.1016/j.immuni.2023.09.011. PMID: 37820582.
14. Bendell JC, Kim TW, Goh BC, et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2016;34(suppl; abstr 3502).
15. Liu L, Mayes PA, Eastman S, et al. The BRAF and MEK inhibitors dabrafenib and trametinib: effects on immune function and in combination with immunomodulatory antibodies targeting PD1, PD-L1 and CTLA-4. Clin Cancer Res. 2015;21:1639-1651. PMID: 25589619
16. Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity. 2018 Mar 20;48(3):434-452. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014. PMID: 29562194; PMCID: PMC7116507.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
