MEK

Вижте още | Пътища- основата на избягването на тумора от имунната система | Комбинирана стратегия

Преглед на пътищата

MEK ( митоген-активирана протеин киназа) е основен пазач в сигналния път MAPK.

Сигналният път на митоген-активирана протеин киназа (MAPK) участва във важни процеси като напр. генна експресия, клетъчен растеж и преживяемост.^1,2

MEK играе също критична роля в имунното сигнализиране.³

Пътят RAF/MEK/ERK е жизнено важен за развитието, активирането и диференциацията на T клетките

Роля при рака

Нарушената регулация в сигнала Raf-MEK-ERK е свързана с растеж на тумора

Активизирането на MAPK играе роля при различните видове рак, включително меланом, колоректален рак и рак на белите дробове.^1,4Докато ефектът от нарушенията в MAPK сигнализацията върху пролиферацията и преживяемостта на туморните клетки е добре известен, последните изследвания откриха, че този път може също да се използва от туморите за избягване на противотуморния имунен отговор.^5-8

Активизирането на MAPK може да спре разпознаването и унищожаването на туморните клетки от T клетките

Доказано е, че пътят MAPK регулира низходящо експресията на основния комплекс на хистосъвместимост (MHC) клас I при редица туморни видове, което може да послужи като механизъм на имунно избягване от туморните клетки.^9-12

Намалената експресия на MHC клас I е свързана с намалена чувствителност към лизис от цитотоксичните T-клетки, вероятно поради слабо разпознаване на туморните клетки от цитотоксичните T клетки.^9-12

Активирането на MAPK може да доведе до изхабяване и апоптоза на Т клетките в туморната микросреда

Персистиращото TCR стимулиране на T клетките може да доведе до изхабяване на T клетките и апоптоза, медиирани от активирането на MAPK, и също да стимулира експресията на молекулите на имунните контролни точки.¹³

Свръхактивирането на MAPK може да предотврати освобождаването на специфични за тумора антигени

Сигналният път MEK отменя активирането на сигнализацията за клетъчна смърт, което може да ограничи освобождаването на туморните антигени.^7,8

Прицелване в MEK

Инхибирането на MEK може да се насочи към тези механизми на имунно избягване чрез увеличаване на туморната имуногенност и засилване на антитуморната T-клетъчна активност.

Инхибирането на МЕК може да повиши разпознаването на туморните клетки

Инхибирането на МЕК може да повиши представянето на туморния антиген чрез възходяща регулация на експресията на MHC клас I, водещо до разпознаване и унищожаване на туморните клетки от T клетките..^11,12

В предклиничните проучвания инхибирането на MAPK или инхибирането на МЕК е свързано с повишена експресия на MHC клас .1^9-13

Инхибирането на МЕК може да доведе до акумулиране на T-клетки в тумора
В предклинично проучване инхибирането на МЕК ограничава апоптозата на CD8+ T клетките, причинена от хронично стимулиране на T-клетъчния рецептор, което е довело до акумулиране на T-клетки в тумора.^13,14

Набирането на T клетки може да засили възпалението в туморите, като така ги подготвя за инхибиране на имунните контролни точки

Инхибирането на МЕК може да повиши освобождаването на антигени и T-клетъчното активиране

Инхибирането на пътя MEK може да стимулира клетъчна смърт чрез увеличаване на освобождаването на специфични за тумора антигени.^7,8,15

Потенциал за комбиниране

Прицелването в MEK и в PD-L1 може да има синергичен ефект върху възстановяването на раковия имунитет

Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, подход, включващ комбинация от имунотерапевтични мишени, за възстановяване на правилната противотуморна T-клетъчна активност може да донесе терапевтична полза.^15,16

Комбиниране на инхибирането на пътищата на MEK и PD-L1 може да помогне за съживяване на T-клетъчна активност в туморната микросреда, водещо до допълнително разпространение на противотуморния имунологичен цикъл. ^13,17,18

Рош е в процес на активно изследване на MEK като иновативна мишена при имунотерапията на рака в комбинация с инхибиране на PD-L1 при колоректален рак и други солидни тумори.

Вижте другите мишени при фенотипа имунна пустиня

Референции:

Dhillon AS, Hagan S, Rath O, Kolch W. MAP kinase signaling pathways in cancer. Oncogene. 2007;26:3279-3290. PMID: 17496922
Caunt CJ, Sale MJ, Smith PD, Cook SJ. MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road. Nat Rev Cancer. 2015;15:577-592. PMID: 26399658
Chen D, Heath V, O'Garra A, Johnston J, McMahon M. Sustained activation of the Raf-MEK-ERK pathway elicits cytokine unresponsiveness in T cells. J Immunol. 1999;163:5796-805.
Santarpia L, Lippman SM, El-Naggar AK. Targeting the MAPK RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119. PMID: 22239440
Knight T, Irving JA. Ras/Raf/MEK/ERK pathway activation in childhood acute lymphoblastic leukemia and its therapeutic targeting. Front Oncol. 2014;4:160. doi:10.3389/fonc.2014.00160. PMID: 25009801
Brea EJ, Oh CY, Manchado E, et al. Kinase regulation of human MHC class I molecule expression on cancer cells. Cancer Immunol Res. 2016;4(11):936-947. doi:10.3389/fonc.2014.00160. PMID: 27680026
de Freitas Saito R, Tortelli TC Jr, Jacomassi MD, Otake AH, Chammas R. Emerging targets for combination therapy in melanomas. FEBS Letters. 2015;589:3438-3448. PMID: 26450371
Hosler GA, Patterson JW. Lentigines, nevi, and melanomas. In: Patterson JW, ed. Weedon’s Skin Pathology. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:837-902.
Mimura K, Kua LF, Shiraishi K, et al. Inhibition of mitogen-activated protein kinase pathway can induce upregulation of human leukocyte antigen class I without PD-L1-upregulation in contrast to interferon-γ treatment. Cancer Sci. 2014;105:1236-1244. PMID: 25154680
Mimura K, Shiraishi K, Mueller A, et al. The MAPK pathway is a predominant regulator of HLA-A expression in esophageal and gastric cancer. J Immunol. 2013;191:6261-6272. PMID: 24244023
Sers C, Kuner R, Falk CS, et al. Down-regulation of HLA Class I and NKG2D ligands through a concerted action of MAPK and DNA methyltransferases in colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2009;125:1626-1639. PMID: 19569244
Inoue M, Mimura K, Izawa S, et al. Expression of MHC Class I on breast cancer cells correlates inversely with HER2 expression. Oncoimmunology. 2012;1:1104-1110. PMID: 23170258
Ebert PJ, Cheung J, Yang Y, et al. MAP kinase inhibition promotes T cell and anti-tumour activity in combination with PD-L1 checkpoint blockade. Immunity. 2016;44:609-621. PMID: 26944201
Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. PMID: 28102259
Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059
Bendell JC, Kim TW, Goh BC, et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2016;34(suppl; abstr 3502).
Liu L, Mayes PA, Eastman S, et al. The BRAF and MEK inhibitors dabrafenib and trametinib: effects on immune function and in combination with immunomodulatory antibodies targeting PD1, PD-L1 and CTLA-4. Clin Cancer Res. 2015;21:1639-1651. PMID: 25589619
Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24:207-212. PMID: 22236695