Лечение
Лечението на рака на пикочния мехур (уротелен карцином) се различава според вида на заболяването. Ранните форми на рака на пикочния мехур като цяло се лекуват локално и не изискват радикална хирургия, докато при напреднала болест често се налага премахване на цялата засегната структура предхождана или последвана от химиотерапия [1-5].
При пушачи терапията започва с настойчива препоръка към пациента да откаже цигарите, защото тютюнопушенето влошава прогнозата [1].
Мускулно-неинвазивен уротелен карцином
Златният стандарт за лечение на ранен рак на пикочния мехур (Та, Т1 или CIS) е трансуретралната резекция (ТУТУР). При значителен брой пациенти се наблюдава остатъчен тумор след първата резекция (използвана за стадиране) и затова се налага втора ТУТУР процедура [1].
След операцията и оценка на риска на пациента, за да се избегне повторна поява на болестта, следва да се приложи медикаментозно лечение с интравезикална имуно- или химиотерапия. Мобилизацията на имунната система чрез БЦЖ* е едновременно по-ефективната и по-малко токсичната терапия при мускулно-неинвазивен уротелен карцином спрямо химиотерапия с митомицин. Имунотерапия с БЦЖ след трансуретралната резекция (ТУТУР) е препоръчанта първа линия на лечение при пациенти с висок и среден риск [6]. Химиотерапията след ТУТУР е стандартното лечение при нисък риск [1].
Според консенсусните препоръки на Society for Immunotherapy of Cancer заедно с БЦЖ имунотерапията при всички пациенти следва да се обмисли прием на орални хинолони, защото те намаляват страничните ефекти на лечението с до 20%. Хинолоните не бива да се приемат преди или в първите 6 часа след интравезикалната инстилация на БЦЖ [6].
Терапия с комбинация от имуно- и химиотерапия е по-ефективна от всеки от агентите взет поотделно, но проявява висока токсичност. При липса на терапевтичен отговор към единия от двата агента, следва да се обмисли интравезикална терапия с другия. При прогресия след БЦЖ терапия се препоръчва радикална цистектомия [1].
При високо рискови пациенти (G3/HG тумори с множество съпътстващи CIS и т.н.) се препоръчва радикална цистектомия, ако общото състояние позволява. Премахване на пикочния мехур е силно препоръчително и при пациенти, които не се повлияват от имунотерапия с БЦЖ [1].
Фигура 1. Предполагаем механизъм на действие на имунотерапия с БЦЖ ваксина при рак на пикочния мехур. След локалното прилагане на жива БЦЖ ваксина, агентът прониква както в здравите, така и болните клетки. Това предизвиква отделяне на цитокини като IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-α. Възпалителният отговор към тези цитокини включва инфилтрация в пикочния мехур на няколко вида имунни клетки: CD4+ и CD8+ лимфоцити, гранулоцити, макрофаги и NK-клетки. Цитотоксичният ефект от БЦЖ терапията се дължи от една страна на самата ваксина, която потиска пролиферацията и спира клетъчния цикъл, а от друга на имунно-медиираната цитотоксичност, т.е. напр. на отделян от лимфоцити и NK клетки смъртен лиганд TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) [9].
Мускулно-инвазивен локален уротелен карцином
При мускулно-инвазивен неметастатичен рак на пикочния мехур (Т2-Т4, М0) неоадювантна платина базирана химиотерапия следва да се обмисли при всички пациенти с отрицателен нодален статус (Т2-Т4а, N0M0 стадии). Ако не може да се ползва cisplatin съдържащ режим, не следва да се прилага никаква (вкл. carboplatin) неоадювантна химиотерапия [2,3].
Лъчетерапия преди операция при T1-T3 тумори може да доведе до снижаване на стадия на заболяването [2].
Златният стандарт за лечение на локално напреднал уротелен карцином е радикалната цистектомия със системна лимфаденектомия последвана от процедура, която да осигурява извеждането на урината от тялото. Стандартно цистектомията премахва освен пикочния мехур и околните лимфни възли, уретерите, простатата и семенните мехурчета при мъжете. При жени заедно със системната лимфаденектомия се премахват уретрата, матката и предната вагинална стена [2,3].
При възможност и желание на пациентите мъже може да се проведе запазваща сексуалната функция хирургия, ако заболяването не е засегнало простатата, шийката на пикочния мехур или простатната част на уретрата. При жени критерии за запазваща сексуалната функция цистектомия са незасегнати уретра и шийка на пикочния мехур [2,3].
Системната лимфаденектомия трябва най-малко да обхваща външните и вътрешните обтураторни и илиачни лимфни възли [3].
Не е категорична ползата от адювантна химиотерапия при пациенти с висок риск (позитивен нодален статус и/или стадий Т3/Т4) и този подход на лечение не се използва често. Химиотерапията е толкова по-ефективна, колкото по-скоро след операцията е започната [2].
Мускулно-инвазивен метастатичен уротелен карцином
Стандарт за лечение при метастатичен рак на пикочния мехур е cisplatin базирана химиотерапия, като препоръката на Европейската асоциация по урология е да се ползват режимите MVAC и GemCis (по възможност съчетани с G-CSF), които повишават преживяемостта с около 14 месеца при обективен терапевтичен отговор от около 50% [2].
Повече от половината пациенти с метастатичен уротелен карцином не са подходящи за лечение с cisplatin съдържаща терапия. Критериите, които не позволяват химиотерапия, са дадени в таблица 1 [2,7].
Няма установена химиотерапия, която да се прилага при пациенти, неподходящи за лечение с цисплатин. Лечение с имунотерапия е подходяща опция за пациенти с висока туморна експресия на PD-L1 [2,6,8].
Таблица 1. Критерии за непригодност за лечение с cisplatin при метастатичен уротелен карцином [2, 7].
Пациенти с всеки един от долните критерии са неподходящи за лечение с cisplatin |
||
· WHO или ECOG пърформанс статус 2 или Karnofsky статус 60%-70%. |
||
· Креатининов клирънс (Creatinine clearance) < 1 mL/s. |
||
· CTCAE версия 4, степен ≥ 2 аудиометрична загуба на слух. |
||
· CTCAE версия 4, степен ≥ 2 периферна невропатия. |
||
| · NYHA клас III сърдечна недостатъчност. | ||
Абревиатури: WHO – World Health Organization; ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group; TCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events; NYHA - New York Heart Association |
||
Уротелен карцином на горния уринарен тракт
Повече от половината карциноми на уретера и/или бъбречното легенче се откриват като мускулно-инвазивни и се характеризират с неблагоприятна прогноза [5].
Съхраняваща бъбрека хирургия се прилага при пациенти с един бъбрек или локализирано заболяване и нисък риск. При пациенти с нисък риск може да се прилага и уретероскопия, ако е налично съответното лазерно оборудване, като се има предвид, че ендоскопската манипулация носи риск от занижено стадиране и неправилно определяне на степента на диференциация на тумора [5].
При органосъхраняваща хирургия се прилага и локална имуно- или химиотерапия [5].
При високорискови пациенти се прилага радикална нефроуретеректомия и системна лимфаденектомия последвана от медикаментозно лечение [5].
При метастатична болест ползата от радикална хирургия е само палиативна. По-вероятно е системна терапия с cisplatin базирани режими да е ефикасна при уротелен карцином на горния уринарен тракт [5].
Проследяване при рак на пикочния мехур
Проследяването на уротелен карцином зависи от вида и степента на риск за заболяването. При мускулно-неинвазивна болест с нисък риск рядко се наблюдава прогресия след петата година и тогава инвазивните методи за наблюдение могат да се заместят с неинвазивни [1].
Засега няма надежден неинвазивен метод за проследяване на рак на пикочният мехур, който да може да замести цитоскопията. Tя е основният инструмент за следене на състоянието [1].
При пациенти с повърхностен уротелен карцином с висок риск проследяването трябва да продължи до края на живота, защото болестта се завръща нерядко дори след 10 години [1].
В около половината случаи при мускулно-инвазивна болест рецидив се открива едва при поява на симптоми на метастази въпреки проследяването. В повечето случаи – без значение дали локална или отдалечена – повторната поява се наблюдава в първите 24 месеца [2].
50% от хората с мускулно-инвазивен уротелен карцином ще развият метастатична болест. При късна повторна поява (> 3 г.) най-честото място на рецидив е горния уринарен тракт [2].
След радикална цистектомия проследяването е необходимо и защото процедурата поражда множество несвързани с рака усложнения, като най-чести са проблемите с извеждане на урината (54% от пациентите). Възможни са недостиг на витамин B12, инфекции, бъбречна недостатъчност и множество други [2].
Проследяването на болестта според Националните стандарти за лечение на рака се провежда по следната схема [8]:
Таблица 2. Препоръки за проследяване на карцином на пикочния мехур, Българско онкологично научно дружество [8].
Изследване |
Период на контролни визити |
Анамнеза и физикално изследване |
3 месеца |
Сонография на коремни органи |
3 месеца |
Рентгенограма на гръден кош |
6 месеца |
Косултация с уролог |
3 месеца |
Цитоскопия |
3 месеца |
Мехурна цитология/биопсия |
3 месеца |
Уринарна цитология |
6 месеца |
CT на гръден кош, абдомен, таз |
При необходимост |
Костна сцинтиграфия |
При необходимост |
MRT |
При необходимост |
Кръвна картина |
3 месеца |
ASAT, ALAT |
3 месеца |
Серумна урея, креатинин |
3 месеца |
| Серумен общ протеин | 6 месеца |
Абревиатури: CT – компютър-томография; MRT – магнитнорезонансна томография; ASAT – аспартат-аминотрансфераза; ALAT – аланин-аминотрансфераза. |
|
* Off-label употреба на БЦЖ (Bacillus Calmette-Guerin) ваксина.
Референции:
1. M. Babjuk (Chair), M. Burger (Vice-chair), E. Compérat, P. Gontero, A.H. Mostafid, J. Palou, B.W.G. van Rhijn, M. Rouprêt, S.F. Shariat, R. Sylvester, R. ZigeunerGuidelines Associates: O. Capoun, D. Cohen, J.L. Dominguez Escrig, V. Hernandez, B. Peyronnet, T. Seisen, V. SoukupEuropean Association of Urology, Oncology Guidelines: https://uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladder-cancer/ Последен достъп [19 юли 2019].
2. J.A. Witjes (Chair), M. Bruins, R. Cathomas, E. Compérat, N.C. Cowan, G. Gakis, V. Hernández, A. Lorch, M.J. Ribal (Vice-chair), G.N Thalmann, A.G. van der Heijden, E. VeskimäeGuidelines Associates: E. Linares Espinós, M. Rouanne, Y. Neuzillet
European Association of Urology, Oncology Guidelines: https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/Последен достъп [19 юли 2019].
3. Chang SS, Bochner BH, Chou R et al. Treatment of Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: American Urological Association/American Society of Clinical Oncology/American Society for Radiation Oncology/Society of Urologic Oncology Clinical Practice Guideline Summary. J Oncol Pract 2017;13(9):621-625. doi: 10.1200/JOP.2017.024919 (full text: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JOP.2017.024919)
4. Bellmunt J, Orsola A, Leow JJ et al. Bladder cancer: ESMO Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii40-8. doi: 10.1093/annonc/mdu223 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/25/suppl_3/iii40/1741392)
5. M. Rouprêt, M. Babjuk (Chair) M.Burger (Vice-chair), E. Compérat, N.C. Cowan, P. Gontero, A.H. Mostafid, J. Palou, B.W.G. van Rhijn, S.F. Shariat, R. Sylvester, R. ZigeunerGuidelines Associates: O. Capoun, D. Cohen, J.L. Dominguez-Escrig, B. Peyronnet, T. Seisen, V. Soukup European Association of Urology, Oncology Guidelines: https://uroweb.org/guideline/upper-urinary-tract-urothelial-cell-carcinoma/ Последен достъп [19 юли 2019].
6. Kamat AM, Bellmunt J, Galsky MD. Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of bladder carcinoma. J Immunother Cancer 2017; 5(1):68. doi: 10.1186/s40425-017-0271-0 (full text: https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0271-0)
7. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg JE et al. Defining “cisplatin ineligible” patients with metastatic bladder cancer. J Clin Oncol 2011;29(suppl7):238-238. Available online at: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2011.29.7_suppl.238. Вж още: Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12:211–4.
8. Национални стандарти за лечение на рака, 2017. Българско онкологично научно дружество. Достъпно на страницата на БОНД (http://www.oncologos.eu/phocadownload/standarti_za_lechenie_2017.pdf)
9. Redelman-Sidi, G. et al. Nat. Rev. Urol. 11, 153–162 (2014); published online 4 February 2014; doi:10.1038/nrurol.2014.15
