PI3K (Phosphoinositide 3-kinases) представлява семейство от вътреклетъчни липидни кинази, участващи в регулирането на множество клетъчни функции, включително клетъчен растеж, пролиферация, оцеляване, метаболизъм и ангиогенеза.1 PI3K сигналният път играе централна роля в туморогенезата и е един от най-често активираните онкогенни пътища в солидни тумори и хематологични неоплазии.1,2
PI3K се активира чрез рецептори на клетъчната повърхност, включително RTK (receptor tyrosine kinases), G-протеин-свързани рецептори и онкогени като RAS. След активиране, PI3K катализира фосфорилирането на фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), който от своя страна активира AKT и други ефектори надолу по веригата.1,2,3
PIP3 рекрутира и активира протеинкинази като AKT, които фосфорилират различни субстрати, включително mTOR, водещо до увеличена клетъчна пролиферация и оцеляване, както и резистентност към апоптоза.2,3
Сигналният път участва в регулирането на множество клетъчни физиологични процеси чрез активиране надолу по веригата на съответните ефекторни молекули, които играят важна роля в клетъчния цикъл, растежа и пролиферацията. Свръхактивирането на пътя е налице при човешки злокачествени заболявания и е замесено в прогресията на рака.12
Схема на PI3K/AKT сигнален път
PIK3CA, генът, кодиращ PI3Kα каталитичната субединица p110α, е сред най-често мутантните онкогени при човека. Най-честите мутации (в >75% от случаите) се локализират в helical (E542K, E545K) и kinase домейните (H1047R).4
Тези мутации водят до конститутивна активация на PI3K пътя, дори и при липса на външен сигнал, и се срещат при различни солидни тумори, включително:
Хормон-рецептор позитивен рак на гърдата
Ендометриален карцином
Колоректален карцином
Рак на шийката на матката и други4,5
При HR+/HER2– метастатичен рак на гърдата, мутации в PIK3CA са водеща причина за активация на PI3K/AKT/mTOR пътя. Това води до ендокринна резистентност и е свързано с по-лоша прогноза.5,6
Таргетирането на PI3Kα с инхибитори показва клинична полза при пациенти с PIK3CA-мутирал тумор, особено в комбинация с ендокринна терапия.5,7
Откриването на PIK3CA мутации може да се извърши чрез:
Секвениране от следващо поколение (NGS) – основен препоръчан метод от ESMO
PCR-базирани панели – по-достъпен вариант
Течна биопсия (ctDNA) – използва се при липса на тъканна проба7, 10
PIK3CA мутациите се считат за прогностични и предиктивни биомаркери за полза от таргетно лечение.6,7, 10
В процес на тестване и разработени са различни класове PI3K инхибитори:13
Пан-клас PI3K инхибитори (target всички изоформи – α, β, γ, δ)
Изоформа-селективни инхибитори, най-вече насочени към PI3Kα или PI3Kδ
Референции:
1. Fruman, D. A., et al. "The PI3K Pathway in Human Disease." Cell 170.4 (2017): 605-635.
2. Porta, C., et al. "Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer." Front Oncol 4 (2014): 64.
3. Manning, B. D., and Toker, A. "AKT/PKB Signaling: Navigating the Network." Cell 169.3 (2017): 381–405.
4. Samuels, Y., et al. "High Frequency of Mutations of the PIK3CA Gene in Human Cancers." Science 304.5670 (2004): 554.
5. André, F., et al. "Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer." N Engl J Med 380 (2019): 1929-1940.
6. ESMO Guidelines Committee. "ESMO Clinical Practice Guideline: HR+/HER2– mBC." Ann Oncol 34 (2023): 558–574.
7. Juric, D., et al. "Inavolisib plus Fulvestrant in PIK3CA-Mutated HR+/HER2– Breast Cancer." Lancet 403.10435 (2024): 1691–1704.
8. Vasan, N., et al. "A View on Drug Resistance in Cancer." Nature 575 (2019): 299–309.
9. O'Reilly, K. E., et al. "mTOR Inhibition Induces Upstream Receptor Tyrosine Kinase Signaling." Cancer Res 66.3 (2006): 1500–1508.
10. Toppmeyer DL, Press MF. Testing considerations for phosphatidylinositol-3-kinase catalytic subunit alpha as an emerging biomarker in advanced breast cancer. Cancer Med. 2020 Sep;9(18):6463-6472. doi: 10.1002/cam4.3278. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32697890; PMCID: PMC7520347.
11. Mishra R, Patel H, Alanazi S, Kilroy MK, Garrett JT. PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. Int J Mol Sci. 2021 Mar 27;22(7):3464. doi: 10.3390/ijms22073464. PMID: 33801659; PMCID: PMC8037248.
12. Shi X, Wang J, Lei Y, Cong C, Tan D and Zhou X: Research progress on the PI3K/AKT signaling pathway in gynecological cancer (Review). Mol Med Rep 19: 4529-4535, 2019.
13. Yu M, Chen J, Xu Z, Yang B, He Q, Luo P, Yan H, Yang X. Development and safety of PI3K inhibitors in cancer. Arch Toxicol. 2023 Mar;97(3):635-650. doi: 10.1007/s00204-023-03440-4. Epub 2023 Feb 11. PMID: 36773078; PMCID: PMC9968701.
M-BG-00001861
Материалът е одобрен до 04.2026 г.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
