ALK

 

 

ALK ген

 

ALK генът принадлежи към инсулин рецепторното суперсемейство. Този ген кодира протеина ALK (анапластична лимфомна киназа), който е трансмембранен тирозин-киназен рецептор с извънклетъчен домен, трансмембранен сегмент и сегмент на киназен рецептор в цитоплазмата. Експресията на ALK гена е най-активна по време на ембриогенезата и намалява в постнаталния период. При възрастни хора ниски нива на ALK протеина се произвеждат в някои нервни клетки, ендотелни клетки, както и в мозъка.1,2


Типове алтерации в ALK 


Открити са 3 типа генни алтерации в ALK, които могат да доведат до туморно развитие: 1
 

  • Генни пренареждания. Повечето алтерации в ALK гена са под формата на транслокации с друг партниращ ген, което води до формирането на слят онкоген. Такъв тип ALK пренареждания са установени при различни видове рак, включително и при недребноклетъчния рак на белия дроб (НДРБД). Пренарежданията образуват онкогенна ALK тирозин киназа, която активира последващи сигнални пътища. Това води до увеличена клетъчна пролиферация и оцеляване.
  • ALK - усилване/амплификация. Образуването на допълнителни копия на този ген се среща при различни видове рак и води до конститутивно активиране на рецептора, което от своя страна води до селективна активация на SHcC - докинг протеин близо до субстрата на ALK рецептора. Допълнителните копия на ALK водят до туморогенеза поради повишената активност на сигналните пътища на ALK. 
  • Точкови мутации. Точкови мутации в ALK гена се наблюдават най-често след приложена терапия като механизъм за изграждане на резистентност към съответния медикамент.

Научете още за...

Сливане на ALK гена:

Сливане на ALK и EML4


 

 

ALK пренарежданията са водещи алтерации в основата на развитието на НДРБД. За първи път такова пренареждане на ALK при НДРБД, водещо до сливане с друг ген, е описано през 2007 година, като другият ген е EML4. 3

ALK-EML4 сливането е най-често срещано при НДРБД и се получава вследствие на инверсия в късото рамо на хромозома 2, където се намират двата гена.4 Слетите гени продуцират протеина EML4‑ALK, който има туморогенна активност. Слетият EML4‑ALK протеин може директно да сформира ALK димер без нуждата от активация от екзогенен лиганд, като по този начин активира RAS/ERK/STAT3/mTOR клетъчните пътища. Активирането на тези пътища води до клетъчна пролиферация, инвазия и инхибиране на апоптозата и развитие на НДРБД.5

Открити са и други гени, които се сливат с ALK при генетично пренареждане и те включват - KIF5B, TFG, KLC1, TPR, HIP1, STRN, DCTN1, SQSTM1, NPM1, BCL11A, и BIRC6.1,4

 

 

 

Клинично значение на ALK сливанията

 

Честотата на ALK пренарежданията при пациенти с НДРБД е между 2% и 7%. Откриват се по-често при непушачи или рядко пушещи пациенти. ALK-позитивните пациенти обикновено са по-млади в сравнение с ALK-негативните и със сравнително еднакво разпределение между половете.6

Наблюдава се специфична хистология при наличие на ALK сливания при аденокарцином на белия дроб, която включва: крибриформен строеж, наличие на муцин-съдържащи клетки и на псамомни телца.7

 

В бронхиалния епител на пациенти с тумори с налични ALK пренареждания може да се наблюдава:

А) Нахлуване на туморните клетки в съседния бронхиоларен епител. (x10 увеличение)

В) При по-голямо увеличение се наблюдава как диспластичните епителни лезии засягат и здравия бронхиален епител.(x20 увеличение)7

 

 

Също така често, чрез имунохистохимични методи се наблюдава експресия на:

А) тиреоиден транскрипционен фактор-1 (TTF-1) 

В) туморен протеин p637

 

Пренарежданията на ALK са по-често срещани при ацинарен аденокарцином сред азиатските популации, а сред европеидните са по-често срещани при аденокарцином, с клетки тип “пръстен с камък“.4

 

Изследване за ALK

 

Изследването за ALK пренареждания при пациенти с НДРБД е препоръчително и обикновено част от стандартния протокол при диагностика.8 Тъй като този тип генетично пренареждане включва голяма хромозомна инверсия и транслокация, флуоресцентната in situ хибридизация (FISH) е един от методите за идентифициране.4,8

Възможно е използването на имунохистохимия с високоефективни ALK антитела като еквивалентна алтернатива.8

Установено е, че използване на методи като ДНК- и РНК-базирано секвениране от следващо поколение (NGS) също предоставя добри резултати, но за момента не е толкова широко разпространено в клиничната практика.9

 

Лечение на ALK-позитивен НДРБД

 

По препоръка на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO) алгоритъмът за лечение на ALK-позитивен НДРБД включва използването на тирозин киназни инхибитори, таргетиращи ALK. При прогресия на болестта се прилагат второ или трето поколение тирозин киназни инхибитори, а при системна прогресия на болестта може да се използва комбинация от имунотерапевтични медикаменти, трето поколение тирозин киназни инхибитори или химиотерапия.8

Основният проблем, който възниква при използването на първо поколение тирозин киназни инхибитори, е метастазирането на болестта в централната нервна система (ЦНС). Въпреки, че използването на тези инхибитори показва добри резултати спрямо стандартната химиотерапия, те трудно преминават през хематоенцефалната бариера (ХЕБ). Второто поколение тирозин киназни инхибитори преминават по-успешно през кръвно-мозъчната бариера и се наблюдава по-добър отговор, спрямо метастазите в ЦНС.8,10

 

 

 

 

Референции:

1. Du, Xue, et al. "Alk-Rearrangement in Non-Small-Cell Lung Cancer (Nsclc)." Thoracic Cancer 9.4 (2018): 423-30.
2. Le, T., and D. E. Gerber. "Alk Alterations and Inhibition in Lung Cancer." Semin Cancer Biol 42 (2017): 81-88. 
3. Soda, Manabu, et al. "Identification of the Transforming Eml4–Alk Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer." Nature 448.7153 (2007): 561-66.
4. Hofman, P. "Alk in Non-Small Cell Lung Cancer (Nsclc) Pathobiology, Epidemiology, Detection from Tumor Tissue and Algorithm Diagnosis in a Daily Practice." Cancers (Basel) 9.8 (2017). 
5. Lei, Y., et al. "Eml4-Alk Fusion Gene in Non-Small Cell Lung Cancer." Oncol Lett 24.2 (2022): 277. 
6. Chen, Monica F., and Jamie E. Chaft. "Early-Stage Anaplastic Lymphoma Kinase (Alk)-Positive Lung Cancer: A Narrative Review." Translational Lung Cancer Research 12.2 (2023): 337-45. 
7. Kim, Hyojin, and Jin-Haeng Chung. "Overview of Clinicopathologic Features of Alk -Rearranged Lung Adenocarcinoma and Current Diagnostic Testing for Alk Rearrangement." Translational Lung Cancer Research 4.2 (2015): 149-55.
8. Hendriks, L. E., et al. "Oncogene-Addicted Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Esmo Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-Up." Ann Oncol 34.4 (2023): 339-57
9. Zhao, R., et al. "Identification and Therapeutic Evaluation of Alk Rearrangements in Non-Small-Cell Lung Cancer." J Pathol Clin Res 8.6 (2022): 538-49.
10.  Aldea, Mihaela, et al. "Central Nervous System Progression and Liquid Biopsy in Patients with Oncogene Addicted Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Alk/Ros1 Inhibitors." Precision Cancer Medicine 3 (2020).

 


M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.