PD-L1
PD-L1 статус
Лигандът на рецептора на програмирана клетъчна смърт-1, известен като PD-L1, е трансмембранен гликопротеин, чиято експресия служи за прогноза и диагностика на недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД)1,2. Инхибирането на PD-L1 и неговия рецептор PD-1 при НДРБД се прилага и като успешна терапия. PD-L1 е срещан и в други тумори като колоректален карцином, рак на пикочен мехур, хепатоцелуларен карцином и др. В онкологичната практика се използват моноклонални антитела, които блокират PD-1 и PD-L1 и позволяват на имунната система да атакува раковите клетки.2
Роля на PD-1 рецептора
PD-1 (programmed cell death-1) рецепторът, известен още като CD279, е експресиран върху повърхността на имунните клетки. PD-1 е свръхекспресиран и в раковите клетки, където играе важна роля в прогресията на злокачествените заболявания и избягването на ендогенния имунен отговор. Изпълнявайки ролята на рецептор и имунен контролен пункт, той се свързва с PD-L1 и PD-L2 в туморните клетки. Резултат на това взаимодействие е така нареченото „туморно избягване“ от имунната система на организма. Един от механизмите за засилване на имунната система е използването на PD-L1 инхибитори, тъй като тяхната интеракция с трансмембранния рецептор PD-1 повишава Т-клетъчния имунен отговор и възпрепятства ефекта на „туморно избягване“.3
PD-L1 диагностика
Тъй като пациентите с метастатичен НДРБД имат висока експресия на PD-L1 и обикновено имат клинична полза от PD-L1-насочена терапия, е важно да се изследват нивата на този лиганд. Успешно в клиничната практика се прилага тест, който се базира на имунохистохимично определяне на наличието на протеина PD-L1 в биопсични препарати, взети от пациенти с НДРБД. Тестът позволява диагностика на пациенти в ранен стадий на основата на PD-L1, както и определянето на най-ефективния терапевтичен подход, в т.ч. прилагане на терапия с моноклонални антитела срещу PD-L1 и неговия рецептор.4
Терапевтични възможности
PD-L1 се експресира от различни имунни и тумор-инфилтриращи клетки. Той функционира чрез свързване с рецепторите PD-1 и CD80, като по този начин отрицателно регулира активирането на цитотоксичните Т-лимфоцити. Това взаимодействие потиска функциите на Т-клетките като пролиферация и секреция на цитотоксични медиатори, което възпрепятства способността за убиване на туморните клетки. Клинични проучвания потвърждават, че агенти, използвани за блокиране на PD-L1/PD-1 молекулните пътища, могат да индуцират ранна антитуморна активност и при множество неопластични заболявания (уротелен карцином, дребноклетъчен рак на белия дроб, НДРБД, рак на гърдата, меланома и хепатоцелуларен карцином).5 Характерно за анти-PD-L1 лекарствата е късният им отовор поради ефекторната фаза на Т-клетките. Важно е да се отбележи, че въпреки че имунотерапевтичните подходи са по-ефективни за унищожаване на силно имуногенни тумори, всеки тип тумор има свой механизъм за избягване от инхибитори на имунната контролна точка (ICIs).6
Комбинирани терапевтични стратегии за борба с рака
В последните години комбинациите от различни антитуморни терапевтични стратегии бележат сериозно развитие в онкологията. Успешен пример за това е синергията между имунотерапия и химиотерапия. Конкретно комбинирането на класическа химиотерапия с имунотерапия посредством анти PD-1/PD-L1 антитела може да доведе до бърз и дългосрочен контрол на рака. Това се свързва с активиране на специфични молекулни пътища, известни като DAMPs (damage-associated molecular patterns), които промотират имунно-медиираната клетъчна смърт. Освен да предизвиква имунно-медиирана клетъчна смърт, химиотерапията в ниски дози, съчетана с имунотерапия, изчерпва регулаторните Т-клетки и стимулира трансформацията на тумор-асоциирани макрофаги от М2 подобен до M1 фенотип, което допълнително благоприятства терапевтичния ефект.7
Референции:
1. Tang Q, Chen Y, Li X, et al. The role of PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers. Front Immunol. 2022;13:96444
2. Published 2022 Sep 13. 2. Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer. Am J Cancer Res. 2020;10(3):727-742. Published 2020 Mar 1.
3. Chen M, Bie L, Ying J. Cancer cell-intrinsic PD-1: Its role in malignant progression and immunotherapy. Biomed Pharmacother. 2023;167:115514.
4. Zhou C, Srivastava MK, Xu H, et al. Comparison of SP263 and 22C3 immunohistochemistry PD-L1 assays for clinical efficacy of adjuvant atezolizumab in non-small cell lung cancer: results from the randomized phase III IMpower010 trial. J Immunother Cancer. 2023;11(10):e007047.
5. Aleem A, Shah H. Atezolizumab. [Updated 2023 Jan 9]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567758/
6. Mortezaee K, Majidpoor J, Najafi S, Tasa D. Bypassing anti-PD-(L)1 therapy: Mechanisms and management strategies. Biomed Pharmacother. 2023;158:114150.
7. Yi M, Zheng X, Niu M, Zhu S, Ge H, Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21(1):28. Published 2022 Jan 21.
M-BG-00001444
Материалът е одобрен до 05.2025 г.