Вижте още | Пътища- основата на избягването на тумора от имунната система | Комбинирана стратегия
Преглед на пътищата
Едновременно свързване на CEA върху туморните клетки и CD3 върху T клетките активира T клетките, което води до T-клетъчно-медиирано унищожаване на тумора.
CEA: туморен повърхностен антиген
Карциноембрионалният антиген (CEA) е протеин, разположен върху клетъчната повърхност и член на суперсемейството на имуноглобулините.1,2
- При нормални условия CEA е слабо експресиран върху апикалната повърхност на епителните клетки и може да функционира като адхезионна молекула
- CEA е свръхекспресиран върху клетъчната повърхност на различни тумори, включително колоректален рак, недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на гърдата
CD3: T-клетъчен активатор
CD3 е мултимерен протеин, съставен от 4 субединици (γ, δ, ε, ζ), които са част от T-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс на повърхността на T клетките.3
- При свързването им, TCR включва серия от взаимодействия, които водят до T-клетъчно активиране
Свързването на T-клетъчното биспецифично антитяло с CEA върху туморните клетки и с CD3 върху T клетките ангажира T клетките и пренасочва тяхната активност срещу туморните клетки.
T-клетъчното активиране, резултат от взаимодействието CEA-CD3, стимулира пролиферацията/разпространението на предварително съществуващите T клетки и набирането на нови T клетки от периферната кръв в туморната микросреда, които могат допълнително да допринесат за противотуморната активност.1,2,4
- В предклинични модели свързването на T-клетъчните биспецифични антитела с CEA и CD3 индуцира значителна туморна регресия посредством T-клетъчна пролиферация в локализацията на тумора и набиране на нови T клетки в туморната микросреда
Потенциал за комбинации
CEA CD3 T-клетъчни биспецифични антитела могат да бъдат комбинирани с PD-L1 инхибиране за засилване на противотуморните ефекти
Чрез пренасочване на T клетки към туморната микросреда CEA-CD3 T-клетъчните биспецифични антитела могат да възстановят имунната активност в туморните клетки.1,5,6 Това взаимодействие индуцира T-клетъчно активиране с последващо освобождаване на IFN- γ, което доказано стимулира възходяща регулация на PD-L1, отрицателен имунен регулатор, на повърхността на туморните клетки и T клетките.1,2,4,7-9
- Този механизъм, известен като адаптивна имунна резистентност, може да бъде преодолян чрез блокада на PD-L1
- Използването на T-клетъчни биспецифични антитела, прицелващи се в CEA и CD3, в комбинация с терапия, насочена към PD-L1, може да се насочи към механизмите на адаптивна имунна резистентност за засилване на антитуморната активност
Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване в CEA и CD3 с използване на платформа 2:1 TCB, самостоятелно и в комбинация с инхибиране PD-L1, за лечение на CEA-експресиращи солидни тумори, като напр. колоректален рак.
Референции:
- Bacac M, Klein C, Umana P. CEA TCB: a novel head-to-tail 2:1 T cell bispecific antibody for treatment of CEA-positive solid tumours. Oncoimmunology. 2016;5:e1203498. PMID: 27622073
- Bacac M, Fauti T, Sam J, et al. A novel carcinoembryonic antigen T-cell bispecific antibody (CEA TCB) for the treatment of solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22:3286-3297. PMID: 26861458
- Borroto A, Arellano I, Blanco R, et al. Relevance of Nck-CD3 epsilon interaction for T cell activation in vivo. J Immunol. 2014;192:2042-2053. PMID: 24470497
- Lehmann S, Perera R, Grimm HP, et al. In vivo fluorescence imaging of the activity of CEA TCB, a novel T-cell bispecific antibody, reveals highly specific tumor targeting and fast induction of T-cell-mediated tumor killing. Clin Cancer Res. 2016;22:4417-4427. PMID: 27117182
- Kontermann RE, Brinkmann U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015;20:838-847. PMID: 25728220
- Frankel SR, Baeuerle PA. Targeting T cells to tumour cells using bispecific antibodies. Curr Opin Chem Biol. 2013;17:385-392. PMID: 23623807
- Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568-571. PMID: 25428505
- Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
- Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24:207-212. PMID: 22236695