Прицелване в CEA и CD3 

Вижте още | Пътища- основата на избягването на тумора от имунната система  | Комбинирана стратегия

Преглед на пътищата

Едновременно свързване на CEA върху туморните клетки и CD3 върху T клетките активира T клетките, което води до T-клетъчно-медиирано унищожаване на тумора. 

CEA: туморен повърхностен антиген

Карциноембрионалният антиген (CEA) е протеин, разположен върху клетъчната повърхност и член на суперсемейството на имуноглобулините.^1,2
 

• При нормални условия CEA е слабо експресиран върху апикалната повърхност на епителните клетки и може да функционира като адхезионна молекула
  

• CEA е свръхекспресиран върху клетъчната повърхност на различни тумори, включително колоректален рак, недребноклетъчен рак на белите дробове и рак на гърдата
  

CD3: T-клетъчен активатор

CD3 е мултимерен протеин, съставен от 4 субединици (γ, δ, ε, ζ), които са част от T-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс на повърхността на T клетките.³

• При свързването им, TCR включва серия от взаимодействия, които водят до T-клетъчно активиране

Свързването на T-клетъчното биспецифично антитяло с CEA върху туморните клетки и с CD3 върху T клетките ангажира T клетките и пренасочва тяхната активност срещу туморните клетки.
T-клетъчното активиране, резултат от взаимодействието CEA-CD3, стимулира пролиферацията/разпространението на предварително съществуващите T клетки и набирането на нови T клетки от периферната кръв в туморната микросреда, които могат допълнително да допринесат за противотуморната активност.^1,2,4
 

• В предклинични модели свързването на T-клетъчните биспецифични антитела с CEA и CD3 индуцира значителна туморна регресия посредством T-клетъчна пролиферация в локализацията на тумора и набиране на нови T клетки в туморната микросреда
  

Потенциал за комбинации
 

CEA CD3 T-клетъчни биспецифични антитела могат да бъдат комбинирани с PD-L1 инхибиране за засилване на противотуморните ефекти

Чрез пренасочване на T клетки към туморната микросреда CEA-CD3 T-клетъчните биспецифични антитела могат да възстановят имунната активност в туморните клетки.^1,5,6 Това взаимодействие индуцира T-клетъчно активиране с последващо освобождаване на IFN- γ, което доказано стимулира възходяща регулация на PD-L1, отрицателен имунен регулатор, на повърхността на туморните клетки и T клетките.^1,2,4,7-9 

• Този механизъм, известен като адаптивна имунна резистентност, може да бъде преодолян чрез блокада на PD-L1
  

• Използването на T-клетъчни биспецифични антитела, прицелващи се в CEA и CD3, в комбинация с терапия, насочена към PD-L1, може да се насочи към механизмите на адаптивна имунна резистентност за засилване на антитуморната активност
  

Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване в CEA и CD3 с използване на платформа 2:1 TCB, самостоятелно и в комбинация с инхибиране PD-L1, за лечение на CEA-експресиращи солидни тумори, като напр. колоректален рак.