TIGIT

Вижте още | Пътища- основата на избягването на тумора от имунната система | Комбинирана стратегия

Преглед на пътищата

TIGIT е инхибиторен рецептор, който играе роля при регулиране на имунните отговори, зависещи от
T клетките.

T-клетъчният имуноглобулин и инхибиторен имунорецептор на базата на тирозин (TIGIT) е експресиран върху лимфоцитите, включително активирани T клетки, регулаторни T клетки (Tregs), T-паметни клетки и клетки-естествени убийци (NK.^1,2

TIGIT се свързва предимно със своя лиганд, полиовирусния рецептор (PVR), наречен също CD155.

PVR е силно експресиран върху дендритните клетки (DCs), фибробластите, ендотелните клетки и някои туморни клетки^1-3

TIGIT инхибира лимфоцитите, докато неговия ко-рецептор CD226 активира лимфоцитите.

И TIGIT, и ко-рецепторът CD226 се свързват с PVR, за да поддържат имунния баланс чрез противоположните ефекти върху лимфоцитите.¹

Комбинирана стратегия за научни изследвания

Вижте как комбинирането на мишените при имунотерапия с инхибиране на PD-L1 може да помогне за оптимизиране на противотуморния имунен отговор.

CD226 е активиращ рецептор, който засилва активността на NK и
T клетките

TIGIT "изключва" имунния отговор чрез инхибиране на активността на NK и T клетките^4-7

Роля при рака

Туморите могат да използват TIGIT като средство за имунно избягване

TIGIT е експресиран върху тумор-инфилтриращите лимфоцити при множество видове солидни тумори, включително меланом, рак на дебелото черво, рак на гърдата, рак на белите дробове и бъбречен рак.^2,3,8,9

Модели на мишки показват, че експресията на TIGIT е относително слаба в периферните лимфоидни органи, но е много засилена в туморната тъкан, което показва, че TIGIT регулира имунните отговори директно в туморната микросреда

TIGIT играе основна роля за потискане на противотуморния имунен отговор в туморната микросреда чрез множество директни и индиректни механизми.³

TIGIT допълнително инхибира противотуморния имунен отговор чрез други механизми¹,²
TIGIT и CD226 директно се конкурират за лигандно свързване с PVR. Предклиничните изследвания обаче показват, че TIGIT има 100 пъти по-голям афинитет на свързване с PVR в сравнение с CD226.^1,2,11

Когато и TIGIT, и CD226 са съвместно експресирани, TIGIT ефективно блокира взаимодействието на CD226 с PVR или нарушава хомодимеризацията на CD226

Поради това, когато е експресиран в туморната микросреда, TIGIT може да спре унищожаването на туморните клетки от T клетките и NK клетките.²

TIGIT може директно да инхибира CD8+ T-клетъчната ефекторна функция, като потиска T-клетъчното активиране и пролиферация^2,6,7,9,10

TIGIT може да инхибира NK клетъчната ефекторна функция, като предотвратява клетъчната смърт в началния тумор и освобождаването на антигени от раковите клетки ^2,4

TIGIT допълнително инхибира противотуморния имунен отговор чрез други механизми¹,²
TIGIT може да индуцира имуносупресорни дендритни клетки

- TIGIT върху T клетките може да потисне костимулиращите свойства на дендритните клетки, което води до намалено представяне на раковите антигени и повишени противовъзпалителни цитокини като напр. IL-101^1,2

TIGIT може да повлияе подготовката и диференциацията на T клетките

- Tregs, експресиращи TIGIT или PVR-стимулирани миелоидни клетки, могат да потиснат CD8+ T-клетъчната ефекторна функция или да изменят поляризацията на CD4+ T клетките²

Прицелване в TIGIT

Блокирането на TIGIT-медиираното T-клетъчно инхибиране може да помогне за възобновяване на противотуморния имунен отговор

Инхибирането на пътя на TIGIT може да блокира имуносупресорните сигнали и да позволи на CD226 да поднови своите функции на T-клетъчно активиране.^2,9,11

Дефицитът на TIGIT при мишки значително забавя растежа на меланом и на карцином на дебелото черво и води до повишена пролиферация на CD8+ тумор-инфилтриращи лимфоцити

Потенциал за комбиниране

Прицелването в TIGIT заедно с PD-L1 може да има синергичен ефект върху възстановяването на раковия имунитет

Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, подход, включващ комбинация от имунотерапевтични мишени, за възстановяване на правилната антитуморна T-клетъчна активност може да донесе терапевтична полза.^12,13

Комбинираното инхибиране на пътищата TIGIT и PD-L1 може да има синергичен ефект върху засилване на T-клетъчната активност срещу туморните клетки.^2,8,11

Предклиничните данни показват, че двойното блокиране на пътищата на TIGIT и PD-L1 може да намали изхабяването на T клетките и да подобри ефекторната функция на цитотоксичните T клетки

Въпреки че блокирането само на TIGIT или на PD-L1 е достатъчно за засилване на ефекторната функция на цитотоксичните T клетки, блокирането и на двата рецептора е необходимо за възстановяване на силата на цитотоксичните T клетки в силно потискаща туморна микросреда

Рош е в процес на активно изследване на TIGIT като иновативна мишена при противотуморната имунотерапия в комбинация с инхибиране на PD-L1 при солидни тумори.

Референции:

Yu X, Harden K, Gonzalez LC. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009;10:48-57. PMID: 19011627
Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: a key inhibitor of the cancer immunity cycle. Trends Immunol. 2017;38:20-28. PMID: 27793572
Anderson AC, Joller N, Kuchroo VK. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity. 2016;44:989-1004. PMID: 27192565
Stanietsky N, Simic Hrvoje, Arapovic J, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:17858-17863. PMID: 19815499
Liu S, Zhang H, Li M, et al. Recruitment of Grb2 and SHIP1 by the ITT-like motif of TIGIT suppresses granule polarization and cytotoxicity of NK cells. Cell Death Differ. 2013;20:456-464. PMID: 23154388
Joller N, Lozano E, Burkett PR, et al. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity. 2014;40:569-581. PMID: 24745333
Joller N, Hafler JP, Brynedal B, et al. Cutting edge: TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions. J Immunol. 2011;186:1338-4132. PMID: 21199897
Chauvin JM, Ornella P, Fourcade J, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125:2046-2058. PMID: 25866972
Kurtulus S, Sakuishi K, Ngiow SF, et al. TIGIT predominantly regulates the immune response via regulatory T cells. J Clin Invest. 2015;125:4053-4062. PMID: 26413872
Levin SD, Taft DW, Brandt CS, et al. Vstm3 is a member of the CD28 family and an important modulator of T-cell function. Eur J Immunol. 2011;41:902-915. PMID: 21416464
Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26:923-937. PMID: 25465800
Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059