При нормални условия PD-L1 играе важна роля за поддържане на имунната хомеостаза. 1
PD-1, член на CD28 семейството, е имунен checkpoint рецептор, експресиран върху различни имунни клетки, като Т-клетки, моноцити, В-клетки, дендритни клетки и инфилтриращи тумора лимфоцити. Основната му роля е да ограничи активността на Т-клетките в периферните тъкани по време на възпалителен отговор, за да потисне автоимунитета и увреждането на тъканите.
PD-1 притежава два лиганда - PD-L1 и PD-L2. PD-L1 и PD-L2 са инхибиторни лиганди, експресирани върху имунните клетки и други тъкани. 2,3
- PD-L1 е широко експресиран в множество видове тъкани, включително хемопоетичните, ендотелните и епителните клетки 1,2
- PD-L2 има по-ограничена експресия върху имунните клетки и в органи като белите дробове и дебелото черво 1-3
PD-L1 и PD-L2 се свързват със специфични рецептори върху T-клетките, които низходящо регулират цитотоксичната T-клетъчна активност и защитават нормалните клетки от колатерално увреждане. 1,4 Повишена експресия на PD-L1 и PD-L2 се открива при много злокачествени заболявания и е силно свързана с неблагоприятната им прогноза.
- PD-1 е рецептор, експресиран предимно върху активираните T клетки5
- B7.1 е рецептор, експресиран върху дендритните клетки и също и върху активираните T клетки5
Туморите могат да използват PD-L1 за инхибиране на противотуморният имуннен отговор.2,6
PD-L1 е широко експресиран върху повърхността на туморните клетки и имунните клетки при различните видове рак - включително рак на гърдата, колоректален рак, рак на белите дробове и на бъбреците.2,7
- Адаптивната експресия на PD-L1 се индуцира върху туморните клетки или тумор-инфилтриращите имунни клетки в отговор на интерферон гама, произведен от активираните T клетки6
- Конститутивната експресия на PD-L1 е характерна за туморните клетки на някои видове рак и се дължи на геномна амплификация или онкогенни мутации6
Експресията на PD-L1 може да защити туморите от цитотоксичните T клетки, като осигурява механизъм на имунно избягване. Експресията на PD-L1 инхибира противотуморния имунен отговор по два начина.2,5,7
PD-L1 се свързва със своя PD-1 рецептор, като блокира цитотоксичните T клетки.2,7
- Веднъж блокирани, T клетките остават инхибирани в туморната микросреда2
Когато B7.1 върху дендритните клетки се свързва със CD28 върху T клетките, се индуцира костимулиращ сигнал, който води до подготовка и активиране на T клетките. B7.1 обаче има по-голям афинитет на свързване към PD-L1.2,6-8
- PD-L1, експресиран върху T клетките в лимфните възли, може да се свърже с B7.1 върху дендритните клетки 2,7,8
- Това свързване предотвратява взаимодействията B7.1/CD28 и потиска активирането на нови противотуморни T клетки 2,5
Инхибирането на пътя на PD-L1 може да засили противотуморната T-клетъчна активност 2
Резултати от редица проучвания показват, че PD-L1 може би е един от основните имуносупресорни двигатели при множество видове рак. Предотвратяването на свързването на PD-L1 с PD-1 и B7.1 може да засили противотуморната T-клетъчна активност и T-клетъчната подготовка, което води до унищожаване на туморите. 2,4,7,9
- Предотвратяването на свързването на PD-L1 с PD-1 може да активира потиснатите T-клетки за унищожаване на туморни клетки в туморната микросреда 2
- Предотвратяването на взаимодействието между PD-L1 и B7.1 може да засили подготовката и активирането T-клетките в лимфните възли 2,7
Предклиничните проучвания показват, че PD-L2 се експресира предимно върху нормалните тъкани и имунните клетки, като ги защитава по време на имунен отговор и поддържа имунната хомеостаза. И PD-L1, и PD-L2 могат да се свържат с PD-1, което може блокира активността на T-клетките.1-3,10
- Предклиничните данни показват, че блокирането на PD-L1 не инхибира взаимодействието PD-L2/PD-11,2
- Поради това, прицелването в PD-L1 може да запази имунната хомеостаза в нормалната тъкан като не нарушава взаимодействието между PD-L2 и PD-12
Рош е в процес на изследване на синергичния потенциал на прицелване в PD-L1 и в други пътища в рационални комбинации, насочени към множеството механизми на имунно избягване.
Инхибирането на пътя PD-L1 е само един от многото начини на потискане на туморния растеж. 9
Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, прилагането на подход, включващ комбинация от мишени, може да донесе терапевтична полза. 9,11
В туморите тип “имунна пустиня” и “имунно недопускане” трябва да се генерират и активирани противотуморни T-клетки, които да достигнат до туморната микросреда, за да започне T-клетъчно-медиирано унищожаване на тумора. 9,11,12*
- Може да бъдат необходими комбинирани подходи, които се прицелват в механизмите на избягване на по-ранни етапи в противотуморния имунологичен цикъл, както и PD-L1 в туморната микросреда, за възстановяване на противотуморната имунна активност 9
При туморите с фенотип “възпаление” има предварително съществуващ имунен отговор, който е възпрепятстван. В някои случаи инхибирането само на PD-L1 може да бъде достатъчно за възстановяване на T-клетъчна активност. В други случаи не е достатъчно, поради наличието на други имуносупресорни фактори. 9,11*
- Комбинираните подходи, които се прицелват в комплементарни пътища, както и в PD-L1, може да осигурят синергичен потенциал за допълнително засилване на Т-клетъчната активност. 9
*Картографиране на пътищата към фенотипите въз основа на съвременните водещи хипотези. Не изключва активност при други фенотипи.
Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване както само в пътя на PD-L1, така и в комбинация с други пътища при изследване на противотуморната имунотерапия в множество туморни видове.
Експресията на PD-L1 може да бъде важен медиатор на туморния растеж и преживяемост 2,5,7,13
Експресия на PD-L1 се установява в туморни клетки и тумор-инфилтриращи имунни клетки. И двете могат да доведат до инхибиране на вече активирани T клетки.2,5
PD-L1 върху туморни клетки
PD-L1 върху тумор-инфилтриращи имунни клетки
PD-L1 е потенциален биомаркер2,14
Като основен двигател на имуносупресията в туморната микросреда, идентифицирането на PD-L1 върху туморните клетки и тумор-инфилтриращите имунни клетки може да бъде от важно значение при научните изследвания на противотуморната имунотерапия2,5,7,13
Рош е в процес на активно изследване на PD-L1, както и на други тъканни и кръвни биомаркери и е ангажирана с осъществяване на потенциала на персонализирана противотуморна имунотерапия при пациенти с рак.
Референции:
1. Sun C, Mezzadra R, Schumacher TN. Regulation and Function of the PD-L1 Checkpoint. Immunity. 2018 Mar 20;48(3):434-452. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.014. PMID: 29562194; PMCID: PMC7116507.
2. Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer. Am J Cancer Res. 2020 Mar 1;10(3):727-742. PMID: 32266087; PMCID: PMC7136921.
3. Solinas C, Aiello M, Rozali E, Lambertini M, Willard-Gallo K, Migliori E. Programmed cell death-ligand 2: A neglected but important target in the immune response to cancer? Transl Oncol. 2020 Oct;13(10):100811. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100811. Epub 2020 Jul 1. PMID: 32622310.
4. Park JJ, Omiya R, Matsumura Y, et al. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance. Blood. 2010;116:1291-1298. PMID: 20472828
5. Kang-Pettinger T, Walker K, Brown R, Cowan R, Wright H, Baravalle R, Waters LC, Muskett FW, Bowler MW, Sawmynaden K, Coombs PJ, Carr MD, Hall G. Identification, binding, and structural characterization of single domain anti-PD-L1 antibodies inhibitory of immune regulatory proteins PD-1 and CD80. J Biol Chem. 2023 Jan;299(1):102769. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102769. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470427.
6. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell. 2015;274:450-461. PMID: 25858804
7. Mellman I, Chen DS, Powles T, Turley SJ. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205. doi: 10.1016/j.immuni.2023.09.011. PMID: 37820582.
8. Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7.1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27:111-122. PMID: 17629517
9. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
10. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321-330. PMID: 28102259
11. Hegde PS, Varanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22:1865-1874. PMID: 27084740
12. Wang A, Chu H, Jin Z, Jia Q, Zhu B. Programmed Cell Death Protein Ligand 2 Is a Potential Biomarker That Predicts the Efficacy of Immunotherapy. Dis Markers. 2021 Oct 31;2021:9453692. doi: 10.1155/2021/9453692. PMID: 34754345.
13. Doroshow, D.B., Bhalla, S., Beasley, M.B. et al. PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 18, 345–362 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-021-00473-5
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
