PD-L1

Разгледайте още | Биспецифични антитела | VEGF

Преглед на пътищата

При нормални условия пътят PD-L1 играе важна роля за поддържане на имунната хомеостаза¹

PD-L1 и PD-L2 са инхибиторни лиганди, експресирани върху имунните клетки и други тъкани.^2,3

PD-L1 е широко експресиран в множество видове тъкани, включително хемопоетичните, ендотелните и епителните клетки^1,2

PD-L2 има по-ограничена експресия върху имунните клетки и в органи като напр. белите дробове и дебелото черво^1-3

PD-L1 и PD-L2 се свързват със специфични рецептори върху T клетките, които низходящо регулират цитотоксичната T-клетъчна активност и защитават нормалните клетки от колатерално увреждане.^1,4

Вижте други мишени при фенотипа на възпаление

PD-L1 се свързва с PD-1 и B7.1⁵

PD-1 е рецептор, експресиран предимно върху активираните T клетки⁵
B7.1 е рецептор, експресиран върху дендритните клетки и също и върху активираните T клетки⁵

PD-L2 се свързва предимно с PD-1⁵

Роля при рака

Туморите могат да използват пътя на PD-L1 за инхибиране на противотуморните имунни отговори.^2,6

PD-L1 е широко експресиран върху повърхността на туморните клетки и имунните клетки при различните видове рак - включително рак на гърдата, колоректален рак, рак на белите дробове и на бъбреците.^2,7

Адаптивната експресия на PD-L1 се индуцира върху туморните клетки или тумор-инфилтриращите имунни клетки в отговор на интерферон гама, произведен от активираните T клетки⁶

Конститутивната експресия на PD-L1 се наблюдава при туморните клетки на някои видове рак и се дължи на геномна амплификация или онкогенни мутации⁶

Експресията на PD-L1 може да защити туморите от цитотоксичните T клетки, като осигурява механизъм на имунно избягване. Експресията на PD-L1 инхибира противотуморния имунен отговор по 2 начина.^2,5,7

PD-L1 може да дезактивира цитотоксичните T клетки в туморната микросреда²,⁷
PD-L1 се свързва със своя PD-1 рецептор, като дезактивира цитотоксичните T клетки.^2,7

След като са дезактивирани, T клетките остават инхибирани в туморната микросреда²

PD-L1 може също да предотврати подготовката и активирането на новите T клетки в лимфните възли 2,6,8
Когато B7.1 върху дендритните клетки се свързва с CD28 върху T клетките, се индуцира костимулиращ сигнал, който води до подготовка и активиране на T клетките. B7.1 обаче има по-голям афинитет към PD-L1.^2,6-8

PD-L1, експресиран върху T клетките в лимфните възли, може да се свърже с B7.1 върху дендритните клетки^2,7,8

Това свързване предотвратява взаимодействията B7.1/CD28 и потиска активирането на нови противотуморни T клетки^2,5

Прицелване в PD-L1

Инхибирането на пътя на PD-L1 може да засили противотуморната T-клетъчна активност²

Данните показват, че PD-L1 може да бъде един от основните имуносупресорни двигатели при множество видове рак. Предотвратяването на свързването на PD-L1 с PD-1 и B7.1 може да засили противотуморната T-клетъчна активност и T-клетъчната подготовка, което води до унищожаване на T-клетъчно-медиирани тумори.^2,4,7,9

Предотвратяването на свързването на PD-L1 с PD-1 може да активира потиснатите T клетки за унищожаване на туморни клетки в туморната микросреда²

Предотвратяването на взаимодействието PD-L1/B7.1 може да засили подготовката и активирането T клетките в лимфните възли^2,7

Намесата в активността на PD-L1 не инхибира взаимодействието PD-L2/PD-1¹,²
Предклиничните проучвания показват, че PD-L2 се експресира предимно върху нормалните тъкани и имунните клетки, като ги защитава по време на имунен отговор и поддържа имунната хомеостаза. И PD-L1, и PD-L2 могат да се свържат с PD-1, което може да доведе до дезактивиране на T клетките.^1-3,10

Предклиничните данни показват, че блокирането на PD-L1 не инхибира взаимодействието PD-L2/PD-1^1,2

Поради това, прицелването в PD-L1 може да запази имунната хомеостаза в нормалната тъкан като не нарушава взаимодействието между PD-L2 и PD-1²
Рош е в процес на изследване на синергистичния потенциал на прицелване в PD-L1 и в други пътища в рационални комбинации, насочени към множеството механизми на имунно избягване.

Пътят PD-L1 е само един от многото източници на имуносупресия в туморната микросреда.⁹
Тъй като туморите използват множество механизми за избягване на имунния отговор, един подход, включващ комбинация от мишени на имунотерапията за възстановяването на нормалната противотуморна T-клетъчна активност, може да допринесе терапевтична полза.^9,11

В туморите тип имунна пустиня и имунно изключен трябва да се генерират и активирани противотуморни T клетки, които да достигнат до туморната микросреда и дазапочне унищожаване на T-клетъчно-медиираните тумори.^9,11,12*

Може да бъдат необходими комбинирани подходи, които се прицелват в механизмите на избягване на по-ранни етапи в противотуморния имунологичен цикъл, както и PD-L1 в туморната микросреда, за възстановяване на противотуморната имунна активност⁹

При възпалените тумори има предварително съществуващ имунитет, който е възпрепятстван. В някои случаи инхибиране само на PD-L1 може да бъде достатъчно за възстановяване на T-клетъчна активност. В други случаи, инхибирането на PD-L1 може да не бъде достатъчно поради наличието на други имуносупресорни фактори.^9,11*

Комбинираните подходи, които се прицелват в комплементарни пътища, както и в PD-L1, може да осигурят синергичен потенциал за допълнително засилване на T-клетъчната активност.⁹

*Картографиране на пътищата към фенотипите въз основа на съвременните водещи хипотези. Не изключва активност при други фенотипи.

Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване само в пътя на PD-L1 и в комбинация с други пътища при изследване на противотуморната имунотерапия в множество туморни видове.

PD-L1 като биомаркер

Експресията на PD-L1 може да бъде важен медиатор на туморния растеж и преживяемост^2,5,7,13

Експресия на PD-L1 се установява в туморни клетки и тумор-инфилтриращи имунни клетки. И двете може да доведат до инхибиране на активирани T клетки.^2,5

PD-L1 върху туморни клетки

PD-L1 върху тумор-инфилтриращи имунни клетки

PD-L1 е потенциален биомаркер^2,14

Като основен двигател на имуносупресията в туморната микросреда, идентифицирането на PD-L1 върху туморните клетки и тумор-инфилтриращите имунни клетки може да бъде важно съображение при научните изследвания на противотуморната имунотерапия^2,5,7,13

Рош е в процес на активно изследване на PD-L1 както и на други тъканни и кръвни биомаркери и е ангажирана с осъществяване на потенциала на персонализирана противотуморна имунотерапия при пациенти с рак.

Референции:

Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1 (PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24:207-212. PMID: 22236695
Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy—inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587. PMID: 23087408
Rozali EN, Hato SV, Robinson BW, Lake RA, Lesterhuis WJ. Programmed death ligand 2 in cancer-induced immune suppression. Clin Dev Immunol. 2012;656340. PMID: 22611421
Park JJ, Omiya R, Matsumura Y, et al. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance. Blood. 2010;116:1291-1298. PMID: 20472828
Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. PMID: 18173375
Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell. 2015;274:450-461. PMID: 25858804
Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10. PMID: 23890059
Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7.1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27:111-122. PMID: 17629517
Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
Akbari O, Stock P, Singh AK, et al. PD-L1 and PD-L2 modulate airway inflammation and iNKT-cell dependent airway hyperreactivity in opposing directions. Mucosal Immunol. 2010;3:81-91. PMID: 19741598
Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321-330. PMID: 28102259
Hegde PS, Varanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22:1865-1874. PMID: 27084740
Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108:1560-1565. PMID: 23511566
Wang X, Teng F, Kong L, Yu J. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes. Onco Targets Ther. 2016;9:5023-5039. PMID: 27574444

Разберете повече за PD-L1

Преглед на пътищата

При нормални условия пътят PD-L1 играе важна роля за поддържане на имунната хомеостаза1

PD-L1 се свързва с PD-1 и B7.15

PD-L2 се свързва предимно с PD-15