Пътят на VEGF е мощен индуктор на ангиогенеза1
VEGF (съдов ендотелен растежен фактор) е мултифункционален цитокин и член на суперсемейство PDGF (получен от тромбоцити растежен фактор), който стимулира растежа на съдовите ендотелни клетки, преживяемостта и пролиферацията.1-5
VEGF стимулира образуването на кръвоносни съдове чрез: 3
- Увеличаване на микроваскуларния клетъчен пермеабилитет за плазмените протеини
- Индуциране на делене и миграция на ендотелни клетки
- Забавяне на стареенето
- Защита на ендотелните клетки от апоптоза
VEGF има съществена роля за стимулиране на растежа на кръвоносните съдове in utero, след физическа активност или увреждане, или за заобикаляне на хематологична блокада. 3
Свръхекспресията на VEGF стимулира ангиогенезата и нарушава противотуморния имунологичен цикъл 1-5
VEGF може да играе централна роля за развитието на тумора, като осигурява снабдяването с кръв, необходимо за поддържане на туморния растеж и метастазиране. 2
- VEGF е свръхекспресиран при повечето солидни видове рак и лимфоми, включително рак на белите дробове и бъбречноклетъчен карцином
- Повишените нива на VEGF са свързани с влошена клинична прогноза при множество туморни видове
Освен неговите ангиогенни ефекти, свръхекспресията на VEGF помага туморите да избегнат имунния отговор чрез нарушаване на множество стъпки в противотуморния имунологичен цикъл 1,4,5
VEGF инхибира съзряването на дендритните клетки чрез ограничаване на активирането на специфични пътища в незрелите дендритни клетки
- Това предотвратява функционалното съзряване на дендритните клетки и може да доведе до неефикасна подготовка и активиране на T клетките
Експресията на VEGF може да регулира низходящо клетъчните адхезивни молекули върху ендотелните клетки 3,4
- Това ограничава T-клетъчната адхезия към ендотела, като предотвратява инфилтрирането на T-клетките в туморната микросреда
VEGF-медиираната ангиогенеза също води до дисфункционална съдова мрежа, която действа като структурен инхибитор на инфилтрирането на Т-клетките. 8
VEGF допълнително стимулира имуносупресорната туморна микросреда, като индуцира кумулиране на супресорни клетки, получени от миелоидни клетки, и пролиферация на регулаторни T-клетки. 4,7
- Това на свой ред предотвратява активирането и пролиферацията на цитотоксични T-клетки в туморната микросреда и последващото разпознаване на раковите клетки от T-клетките
Инхибирането на VEGF може да се насочи към тези механизми на имунно избягване
Инхибирането на VEGF е утвърден подход за подпомагане на съдовото нормализиране в тумори, които свръхекспресират VEGF. Освен това, прицелването във VEGF може да помогне за възстановяване на противотуморния имунологичен цикъл по редица начини. 4,8,9
Инхибирането на VEGF стимулира съзряването на дендритните клетки
Инхибирането на VEGF може да стимулира съзряването на дендритните клетки, да подпомогне разпознаването на неоантигените и последващата подготовка и активиране на T-клетките.
Инхибирането на VEGF повишава инфилтрацията на Т-клетки в туморната микросреда 4,9,10
Инхибирането на пътя на VEGF може да доведе до съдово нормализиране и повишена експресия на клетъчни адхезивни молекули върху ендотелните клетки, което ще предизвика инфилтриране на CD8+ Т-клетки. 4
Инхибирането на VEGF намалява наличието на имуносупресорни имунни клетки в туморната микросреда. 7
Инхибирането на пътя на VEGF може да намали наличието на супресорни клетки, получени от миелоидни клетки, и на регулаторни T-клетки, което допълнително подпомага антитуморната имунна активност. 7
Като цяло, инхибирането на VEGF може да играе роля при препрограмирането на туморната среда от имуносупресорна към допускаща имунна намеса микросреда. 7
Прицелването във VEGF заедно с PD-L1 може да има синергичен ефект върху възстановяването на противотуморния имунитет 5,9
Туморите могат да използват множество механизми за избягване на имунния отговор, което налага стратегия, включваща комбинация от мишени за подобряване на терапевтичните резултати. 8
Комбинирането на инхибирането на пътищата на VEGF и PD-L1 може да има синергичен ефект върху засилването на T-клетъчната активност срещу туморните клетки. 5,8
- Ефектите от инхибирането на VEGF могат да създадат туморна микросреда, допускаща имунна намеса и възпаление, и могат да доведат до възходяща регулация на PD-L1 9
- Едновременното прицелване в PD-L1 може да предотврати блокирането на T-клетките, което води до унищожаване на туморните клетки 8,13
Комбинираното инхибирането на VEGF и PD-L1 повишава вътретуморната инфилтрация на CD8+ Т-клетки в проучвания на бъбречноклетъчен карцином, хепатоцелуларен карцином и дребноклетъчен белодробен карцином 10,11,12
Рош е в процес на активно изследване на синергичния потенциал на прицелване в пътищата и на VEGF, и на PD-L1 при няколко туморни вида, включително рак на белите дробове, бъбречноклетъчен карцином и хепатоцелуларен карцином.
Референции:
1. Apte RS, Chen DS, Ferrara N. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. Cell. 2019 Mar 7;176(6):1248-1264. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.021. PMID: 30849371; PMCID: PMC6410740.
2. Zhang Y, Brekken RA. Direct and indirect regulation of the tumor immune microenvironment by VEGF. J Leukoc Biol. 2022 Jun;111(6):1269-1286. doi: 10.1002/JLB.5RU0222-082R. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35466428
3. Wiszniak S, Schwarz Q. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A. Biomolecules. 2021 Jan 19;11(1):128. doi: 10.3390/biom11010128. PMID: 33478167
4. Terme M, Colussi O, Marcheteau E, Tanchot C, Tartour E, Taieb J. Modulation of immunity by antiangiogenic molecules in cancer. Clin Dev Immunol. 2012;2012:492920. doi:10.1155/2012/492920. PMID: 23320019
5. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
6. Turley SJ, Cremasco V, Astarita JL. Immunological hallmarks of stromal cells in the tumor microenvironment. Nat Rev Immunol. 2015;15(11):669-682. PMID: 26471778
7. Voron T, Colussi O, Marcheteau E, et al. VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+ T cells in tumors. J Exp Med. 2015;212:139-148. PMID: 25601652
8. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321-330. PMID: 28102259
9. Liu XD, Hoang A, Zhou L, et al. Resistance to antiangiogenic therapy is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol Res. 2015;3:1017-1029. PMID: 26014097
10. Kudo M. Combination Immunotherapy with Anti-PD-1/PD-L1 Antibody plus Anti-VEGF Antibody May Promote Cytotoxic T Lymphocyte Infiltration in Hepatocellular Carcinoma, Including in the Noninflamed Subclass. Liver Cancer. 2022 May 10;11(3):185-191. doi: 10.1159/000524977. PMID: 35949296
11. Meder L, Schuldt P. Combined VEGF and PD-L1 Blockade Displays Synergistic Treatment Effects in an Autochthonous Mouse Model of Small Cell Lung Cancer. Cancer Res. 2018 Aug 1;78(15):4270-4281. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2176. Epub 2018 May 18. PMID: 29776963
12. Wallin JJ, Bendell JC, Funke R, et al. Atezolizumub in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma. Nat Commun. 2016;7:12624. PMID: 27571927
13. Mellman I, Chen DS, Powles T, Turley SJ. The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype. Immunity. 2023 Oct 10;56(10):2188-2205. doi: 10.1016/j.immuni.2023.09.011. PMID: 37820582.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
