Тази функция е активна само след вписване с имейл и парола.

Регистрация Вход
Съдовата нестабилност: поглед отблизо
Ролята на ангиопоетините при съдовата нестабилност

Сигнализацията Ang-1–Tie2 спомага за съдовата стабилност, като поддържа хомеостазата, докато сигнализацията Ang-2–Tie2 предизвиква съдова нестабилност, характеризираща се със съдови ексудати, възпаление и неоваскуларизация.1

Механизми на заболяването

DME и nAMD са многофакторни заболявания, включващи многобройни сигнални пътища, които допринасят за съдовата нестабилност.2 Гледайте видеоклиповете, за да разберете как Ang-2 и VEGF работят заедно, за да стимулират съдовите заболявания на ретината и хороидеята.

Ролята на Ang-2 и VEGF при DME

Ролята на Ang-2 и VEGF при nAMD

Съдова нестабилност

В условия на клетъчен стрес (т.е. при заболявания като DME, nAMD и RVO) ангиогенният тласък води до увеличаване на нивата на Ang-2 и VEGF и по този начин ангиогенните и възпалителните сигнали се засилват.1

Ролята на Ang-2 и VEGF при nAMD

Съдов ексудат и неоваскуларизация1-5

Повишените нива на Ang-2 инхибират Tie-2, при което:

  • кръвоносните съдове се сенсибилизират за ангиогенеза (откъсване и загуба на перицити с допълнителна дестабилизация на кръвоносния съд)
  • съединенията на ендотелните клетки отслабват и това допринася за съдови ексудати
  • ефектите на VEGF върху кръвоносните съдове се усилва

Повишените нива на VEGF:

  • стимулират неоваскуларизацията
  • предизвикват нови съдови ексудати
Възпаление

Възпаление1-5

Инхибирането на Tie-2 с помощта на Ang-2 регулира имунната сигнализация, което води до:

  • адхезия на левкоцити към стените на кръвоносния съд и преминаване в околните тъкани
  • отделяне на провъзпалителни и проангиогенни цитокини
  • сенсибилизация на кръвоносните съдове към ефектите на цитокините и усилване на тези ефекти

 

Гледайте анимирания видеоматериал

Вижте как Ang-2 стимулира съдовата нестабилност при заболявания на ретината и хороидеята в този анимиран видеоматериал.

Изтегляне

Изтеглете подробна илюстрация, показваща как Ang-1 и Ang-2 стимулират съдовата стабилност и/или нестабилност.

Ефекти на сигнализацията Ang–Tie надолу по веригата

Ang-1 и Ang-2 се свързват с Tie-2 с различни ефекти върху сигналния път1

Сигнализация Ang-1–Tie2

Изберете пътя надолу по веригата, за да научите повече

Съдова стабилност

Здрава кръвоносна система1-2,6-7

В здравата кръвоносна система сигнализацията Ang-1–Tie2 активно поддържа съдовата хомеостаза и служи като важна молекулярна спирачка срещу съдовата нестабилност

Активираната Tie-2 подсилва ендотелните клетки и осигурява съдовата стабилност.

Инхибиране на възпалението

Възпаление1-2,6

Медиираното от Tie-2 активиране на ABIN2 защитава ендотелните клетки, като инактивира ключовия фактор на транскрипцията NF-κB, който регулира възпалителните отговори в ендотелните клетки.

Подсилване на ендотелните клетки

Подсилване на ендотелните клетки 1-2,6

Резултатът от фосфорилирането на Tie2 под въздействието на Ang-1 е активирането на AKT. Сигнализацията на AKT активира пътища за оцеляване, като например eNOS.

Инхибиране на неоваскуларизацията

Неоваскуларизация, нестабилност и фиброза1-2,6-7

Фосфорилирането на FOXO1 предотвратява транслокацията в ядрото, което намалява експресията на прицелните гени:

  • Ang-2
  • гени, участващи в:
    – ремоделирането и нестабилността на съдовете
    – апоптозата на ендотелните клетки
    – фиброзата
Сигнализация Ang-1–Tie2

Изберете пътя надолу по веригата, за да научите повече 

Взаимодействие на пътищата

Взаимодействие на пътищата1-2,6-7

Инхибирането на Tie2 чрез Ang-2 увеличава ефекта на VEGF и предизвиква други ефекти, независими от VEGF.

Ang-2 и VEGF имат синергично действие, допринасящо за съдовата нестабилност.

Съдова нестабилност

Съдова нестабилност1-2,6-7

При патологични условия свързването на Ang-2 с Tie-2 инхибира Tie-2 и дава възможност за активиране на пътя FOXO1. Резултатите са потискане на сигналите за оцеляване и стимулиране на съдовата нестабилност.

Ang-2 също така взаимодейства със сигналния път на VEGF и по този начин увеличава съдовите ексудати и неоваскуларизацията, което допълнително стимулира съдовата нестабилност.

Възпаление

Възпаление1-2,6

NF-κB стимулира експресията на провъзпалителни цитокини и адхезионни молекули (напр. ICAM1 i VCAM1) и сенсибилизира ендотела за стимулираната от TNF-α адхезия на левкоцитите и прехвърлянето им в околните тъкани.

Възпаление

Неоваскуларизация, нестабилност и фиброза1-2,6-7

Инхибирането на Tie2 дефосфорилира и активира FOXO1, който се премества в ядрото и увеличава експресията на таргетните гени:

  • Ang-2
  • гени, участващи в:
    – ремоделирането и нестабилността на съдовете
    – апоптозата на ендотелните клетки
    – фиброзата

Прехвърлянето на FOXO1 в ядрото и регулацията към повишаване на експресирането на Ang-2 води до положителна обратна връзка за производството на Ang-2 и инхибирането на Tie-2.

Зависещите от средата ефекти на сигнализацията с Ang-2

Ефектите на сигнализацията с Ang-2 върху ендотелните клетки зависят от средата и се регулират от няколко фактора – например експресирането на рецептори и модулатори и нивата на лигандите. 1,2,8-13

Ролята на VEGF

Ролята на VEGF при сигнализацията
Ang-2–Tie28

Ефектите на сигнализацията Ang-2–Tie2 се различават в зависимост от присъствието или отсъствието на VEGF, което води съответно до подсилване на ендотелните клетки или до ангиогенеза и съдова нестабилност.

Ниски нива на VEGF

Здравина на ендотелните клетки

VEGF е необходим за поддържането на целостта на ендотелните клетки. Когато VEGF е супресиран в експериментални условия, сигнализацията Ang-2–Tie2 допринася за смъртта на ендотелните клетки и регресията на съдовете.

Наличието на Tie-2

Съдова нестабилност

В присъствието на Tie-2, Ang-2 се свързва с Tie-2 и спомага за интернализацията на интегрините. Интернализираните интегрини се преработват във вътреклетъчните пространства с цел рециклиране или деградация. Това води до съдова нестабилност.

Сигнализация с интегрини

Сигнализиране на Ang-2 чрез интегрини в ендотелните клетки2,9-10

Съотношението между експресионните нива на Tie-2 и интегриновите рецепторите в ендотелните клетки влияе върху ефекта на сигнализацията с Ang-2 чрез фосфорилирането на FAK – адаптерен протеин за интегрините, свързан с бариерната функция.

Липсата на Tie-2

Васкуларизация

В отсъствие на Tie-2, Ang-2 се свързва директно с интегрините. Това стимулира миграцията на ендотелните клетки и васкуларизацията

Наличието на Tie-2

Съдова нестабилност

В присъствието на Tie-2, Ang-2 се свързва с Tie-2 и спомага за интернализацията на интегрините. Интернализираните интегрини се преработват във вътреклетъчните пространства с цел рециклиране или деградация. Това води до съдова нестабилност.

Ролята на Tie-1

Ролята на Tie-1 в сигнализацията
Ang-2–Tie-22,11,12

Tie-1 действа като модулатор на Tie-2 и неговата експресия влияе върху ролята на Ang-2 в Ang-2-Tie2 сигнализацията.

В условия на хомеостаза
Ang-2 действа като агонист за Tie-2

Нормални условия

При нормални условия Tie-1 и Tie-2 образуват комплекс и подпомагат функцията на Ang-2 като агонист за Tie-2. Така Tie-2 се активира и ефектите надолу по веригата са същите като при сигнализацията Ang-1–Tie2.

В условия на хомеостаза
Ang-2 действа като агонист за Tie-2

Възпалителни състояния

При възпалителни състояния Tie-1 не е активен поради разцепване на ектодомена, което предотвратява образуването на комплекса Tie1-Tie2. Инактивирането на Tie-1 спомага за функцията на Tie-2 като антагонист за Ang-2.

Ролята на VE-PTP

Ролята на VE-PTP в сигнализацията
Ang-2–Tie-22,13

VE-PTP действа като модулатор на Tie-2 и неговата експресия влияе върху ролята на Ang-2 в Ang-2-Tie2 сигнализацията.

При недостатъчност на VE-PTP
Ang-2 действа като агонист за Tie-2

Реактивност на Tie-2

VE-PTP задава прага на реактивността на Tie-2 за Ang-1 и Ang-2. При липса на VE-PTP (например в лимфните ендотелни клетки, където той не се експресира) Ang-2 действа като агонист на Tie-2 и по този начин предизвиква активиране на Tie-2.

В условия на хомеостаза
Ang-2 действа като агонист за Tie-2

Афинитет на Tie-2

В присъствието на VE-PTP (например в съдови ендотелни клетки, където той е силно експресиран) Ang-2 има нисък афинитет към Tie-2 и действа като антагонист на Tie-2, като по този начин предизвиква неговото инхибиране.

ABIN2: A20-свързващ инхибитор за активиране на NF-κB 2; Ang: ангиопоетин; DME: диабетен макулен оток; eNOS: ендотелна синтаза за азотен оксид; FAK: киназа за фокална адхезия; FOXO1: фактор на транскрипция O1; ICAM1: молекула за вътреклетъчна адхезия 1; nAMD: неоваскуларна свързана с възрастта макулна дегенерация; NF-κB: ядрен фактор κB; RVO: венозна оклузия на ретината; Tie: тирозин-протеин киназен рецептор; TNF-α: тумор некротизиращ фактор алфа; VCAM1: молекула за адхезия на съдови клетки 1; VEGF: съдов ендотелен растежен фактор; VEGFR: рецептор за съдов ендотелен растежен фактор; VE-PTP: тирозинфосфатаза за съдов ендотелен протеин.

Референции:

1. Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
2. Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
3. Klaassen I, et al. Prog Retin Eye Res. 2013.;34:19.–48.
4. Bolinger MT, et al. Int J Mol Sci. 2016.;17:1498.
5. Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006.;27:552.–8.
6. Augustin HG, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009.;10:165.–77.
7. Akwii RG, et al. Cell. 2019.;8:E471
8. Lobov IB, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.;99:11205.–10.
9. Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
10. Thomas M, et al. J Biol Chem. 2010.;285:23842.–9.
11. Korhonen EA, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3495.–510. 
12. Kim M, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3511.–25.
13. Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.

Вие сте медицински специалист? 

Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!

Вие сте медицински специалист? 

Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!

Вие сте медицински специалист? 

Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!

Вие сте медицински специалист? 

Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!

Нашите уебсайтове съдържат линкове към други уебсайтове, които може да дадат полезна информация на нашите посетители. Hoffmann-La Roche Inc. ("Roche") не носи отговорност за съдържанието на тези сайтове. Рош не контролира тези сайтове и каквито и да било последствия от използването им - коментари, оплаквания и опит - трябва да бъдат насочени към собствениците на сайтовете.