Молекулярна биология на рака на белия дроб
Молекулярната основа на рака на белия дроб е сложна и хетерогенна.
Ракът на белия дроб е сред туморите с най-голям брой описани генетични аберации (промени).
Подобренията в разбирането за молекулярните промени на много нива (генетична, епигенетична, протеинова експресия) и тяхното функционално значение имат потенциала да повлияят диагнозата, прогнозата и лечението на рака на белия дроб.
Специфични молекулярни изменения, които стимулират туморния растеж и представляват терапевтични цели са най-добре проучени при аденокарцинома, но има увеличаващ се интерес към плоскоклетъчния рак на белия дроб за установяване на нови потенциални цели за лечение.1
При рак на белия дроб са установени мутации в:
- KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog),
- EGFR (еpidermal growth factor receptor) гена,
- BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B), онкогени от PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase ) сигналния път, а наскоро и в proto-oncogene MEK и HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) гена
и структурни пренареждания в - ALK (аnaplastic lymphoma kinase) ген
- ROS1 (proto-oncogene) и RET (proto-oncogene) гени
Амплификацията е друг механизъм на активиране на онкогени, като MET при аденокарцином, FGFR1 (fibroblastgrowth factor receptor 1) и DDR2 (discoidin domain receptor 2) при плоскоклетъчения карцином.1
При НДРБД има завишена честота KRAS и EGFR мутациите, което ги прави привлекателни таргети за потенциално лечение. KRAS и EGFR мутациите обикновено са взаимно изключващи се, но когато съществуват едновременно, KRAS мутациите могат да придадат резистентност на тумора към EGFR инхибитори.8
Вие сте медицински специалист? Регистрирайте се и разберете повече за лечението на НДРБД!
Туморна микросреда
Микросредата, включваща извънклетъчния матрикс, кръвоносните съдове и имунните клетки, играе важна роля в развитието на тумора, като тя може да потисне или да стимулира растежа му.
Вида, количеството и разпределението на имунните клетки са ключови за прогнозата на рака на белия дроб при лечение с имунотерапия. При НДРБД по-голямата гъстота на CD8+ T клетки води до по-добра преживяемост, но туморните клетки могат да ги потиснат чрез различни механизми. Наличието на B-клетки обикновено предполага по-добра прогноза, тъй като те стимулират действието на Т-клетките и произвеждат антитела, насочени срещу различни туморни антигени, подчертавайки тяхната централна роля в имунния отговор при НДРБД.
Присъствието на Т-регулаторни клетки, които потискат имунния отговор, е сигнал за лоша прогноза при много типове рак на белия дроб. Тумор-асоциираните М2 макрофаги са основен компонент на туморната микросреда при НДРБД и промотират туморния растеж и метастазирането в лимфните възли.9
Прогностични и предиктивни биомаркери при НДРБД
Прогностични биомаркери са тези, които определят вероятния изход от заболяването (напр. поява на рецидив, прогресия, смърт), независимо от приложеното лечение.
Разнообразни прогностични фактори, основани на клинични и патологични характеристики, определят общия резултат от лечението за пациента и оказват влияние върху решенията по отношение на започване на терапията.
Най-важните прогностични фактори са: стадия на заболяването при поставяне на диагнозата и общото състояние на пациента.
Биомаркерът е предиктивен, ако ефектът от лечението е различен за биомаркери-позитивните пациенти в сравнение с биомаркери-негативните пациенти.
Определянето на предиктивни биомаркери преди започване на лечението е от изключително значение [напр. хистологията на тумора (аденокарцином/плоскоклетъчен карцином) е предиктивна по отношение на отговора към химиотерапия].
Съгласно препоръките на международните ръководства за диагностика и лечение на рака на белия дроб, всички пациенти с авансирало заболяване трябва да се изследват за наличието на EGFR (еpidermal growth factor receptor) мутации и ALK (аnaplastic lymphoma kinase) генно пренареждане, преди започване на лечението. Вероятно, в бъдеще много други генетични промени ще бъдат идентифицирани, които също ще бъдат терапевтични таргети.2-4
Позитивна проба от бял дроб, оцветена за ALK с VENTANA ALK (D5F3) CDx
Негативна проба от бял дроб, оцветена за ALK с VENTANA ALK (D5F3) CDx
Референции:
1. Cooper WA, et al, J Thorac Dis. 2013 Oct; 5(Suppl 5): S479–S490 PMID: 24163741
2. Ballman KV, JCO 2015; 33(33):3968-71 PMID: 26392104
3. Gadgeel SM and Thakur MK, Semin Respir Crit Care Med 2016;37:760–70 PMID: 27732997
4. Thunnissen E, et al, Virchows Arch (2014) 464:347–358 PMID: 24420742