Патогенезата на базално-клетъчния карцином (БКК) включва сложно взаимодействие между генетични мутации, често предизвикани от външни фактори, предимно ултравиолетова (UV) светлина. Този процес на канцерогенеза е не само многостранен, но и много характерен с оглед на взаимодействието между факторите на околната среда и генетичната предразположеност. 

Централен аспект при възникването на БКК е мутагенезата, дължаща се на ултравиолетовото лъчение. Отличителна черта при него е наличието на специфични мутации, дължащи се на УВ радиация, в ключови гени.

UVB лъчението е достатъчно мощно, за да увреди директно ДНК. То засяга предимно епидермалния слой на кожата, където се зараждат базално-клетъчните карциноми. Най-честият вид увреждане, причинено от UVB е в дипиримидиновите участъци на ДНК, които са последователности от две пиримидинови бази (цитозин или тимин), разположени в съседство. ¹

UVB лъчението води до образуване на циклобутанови пиримидинови димери (CPD) и фотопродукти 6-4. Това са специфични видове лезии на ДНК, възникващи, когато между съседни пиримидинови бази се образуват ковалентни връзки, които изкривяват структурата на ДНК. CPD са по-често срещани и се образуват предимно между тиминовите бази, което води до тиминови димери. ¹

Когато механизмите за възстановяване на ДНК, по-специално посредством изрязване на нуклеотиди (NER), се опитват да поправят тези лезии, понякога могат да допуснат грешки. Поправката изисква отстраняване и замяна на къса верига от нуклеотиди, съдържаща лезията. И ако е неточна, това може да доведе до мутации.

Типичните мутации, които се наблюдават при БКК, са C>T (при която цитозинът се заменя с тимин) и CC>TT (при която двойката цитозин-цитозин се заменя с двойката тимин-тимин). Тези мутации се смятат за отличителен белег на ултравиолетовите лъчи, тъй като са характерни за уврежданията, причинени от тях, и за последващите грешки в процесите на поправка. ¹

Такива мутационни профили са по-разпространени при спорадичните БКК и още повече при БКК на пациенти с ксеродерма пигментозум - състояние, характеризиращо се с неспособност за ефективна поправка на UV-индуцираните ДНК лезии. Това показва освен всичко друго и критичната роля на механизмите за поправка на ДНК за предотвратяване на канцерогенезата.

Сигналният път Hedgehog, жизненоважен елемент в ембрионалното развитие на органите и възстановяването на тъканите, при възрастните е обикновено с много ниска активност. Hedgehog е често замесен в патогенезата на БКК. Абнормното активиране на този път, дължащо се на мутации в гени като PTCH1, SMO и GLI, се наблюдава в приблизително 90% от случаите на БКК. По-специално генът PTCH1, който кодира рецептор в пътя HH, е мутирал в много от случаите на БКК, което води до неконтролирано клетъчно делене и туморен растеж. ³

Ключовите компоненти на Hedgehog сигналният път са:²

• Hedgehog-лиганд, който инициира активацията на сигналния път
• Hedgehog-рецептор (PTCH-Patched), нормално потиска активността на Smoothened (SMO)
• Smoothened (SMO)-сигнален трансдюсер, нормално потиснат от PTCH, което възпрепятства активацията на сигналния път
• Gli транскипционни фактори (ефектори)

Сигналният път се активира от свързването на Hedgehog-лиганд с Hedgehog-рецептора (PTCH), което освобождава SMO от инхибиторния ефект на PTCH. SMO мигрира от интрацелуларните ендозоми към клетъчната мембрана на цилиите, където се активира и води до последвала активация на Gli транскрипционните фактори. Те навлизат в клетъчното ядро и водят до транскрипция на таргетните гени.

Мутациите на гена PTCH1 играят важна роля както при наследствените, така и при спорадичните форми на БКК. Наследствените мутации в PTCH1 се свързват със синдрома на невоидния базално-клетъчен карцином (NBCCS) - състояние, което предразполага индивидите към развиване на няколко БКК в ранна възраст. Соматични мутации в PTCH1 се откриват и в повечето случаи на спорадичен БКК, което показва, че аномалната НН сигнализация е общ механизъм в патогенезата на БКК. Нуждата от двойно "попадение", т.е. и двата алела на гена да са мутирали (double-hit hypothesis), за да се образува тумор при спорадичните случаи, напомня на модела, наблюдаван при други видове рак като ретинобластома. ³

Друг важен участник в патогенезата на БКК е генът TP53, който кодира туморния супресорен протеин P53, т.нар. “Пазител на генома”. Този протеин е от решаващо значение за регулирането на клетъчния цикъл, индуцирането на апоптоза и активирането на механизмите за възстановяване на ДНК. Ролята на р53 е да наблюдава дали има увреждания в ДНК, преди да настъпи клетъчното делене. Ако бъдат засечени увреждания (мутации), р53 първо стопира деленето и активира механизмите на клетката за поправка на ДНК. В случай, че е невъзможно да бъдат поправени мутациите в ДНК, р53 активира пътя на контролираната клетъчна смърт – апоптоза, за да няма делене на клетки с потенциално канцерогенни увреждания в ДНК. Мутациите в TP53 нарушават тези процеси, което в крайна сметка води до неконтролиран клетъчен растеж и развитие на тумор. Честотата на мутациите на TP53 при БКК свидетелства за значението на гена за поддържане на клетъчната цялост. ¹

Освен мутациите на PTCH1 и TP53, в патогенезата на БКК са замесени и няколко други гена. Те включват такива, които участват в пътя HH, и други, за които се знае, че имат връзка с възникването на рак (MYCN, PPP6C, PTPN14 и LATS1). Проучвания за цялостно секвениране на екзома (съвкупността на всички екзони в генома) разкриват мутации в различни известни и предполагаеми ракови гени, което дава представа за сложния генетичен контекст на патогенезата на БКК. Въпреки това точната роля на тези допълнителни мутации и техният принос за развитието на БКК остават предмет на активни проучвания. ¹