HER2-предиктивен и прогностичен фактор при рака на млечната жлеза

Ролята на HER2 рецептора
 

HER2 протеинът e член на семейството тирозин-киназни рецептори на епидермалния растежен фактор (Epidermal Growth Factor Receptor, ЕGFR, ErbB).

HER (EGFR) семейството се състои от четири структурно подобни трансмембранни рецептора най-често обозначавани като:
 

• HER1
• HER2
• HER3 
• HER4
   

HER рецепторите имат роля за активирането на клетъчния цикъл, пролиферацията и диференциацията на клетките.
Освен със засилено клетъчно делене свръхекспресията на HER2 се характеризира с потисната апоптоза, засилена способност за миграция (инвазия в лимфните възли) и ангиогенеза [1-3].

HER2 рецепторът допълнително може да взаимодейства с рецептори извън HER семейството (напр. с Notch), което води до резистентност към лечение, епително-мезенхимална трансформация и образуване на ракови стволови клетки (BCSC) [4].

Активацията на HER рецепторите зависи най-вече от тяхната хомо- или хетеродимеризация. На свой ред димеризацията изисква свързване с лиганд. HER2 е уникален с това, че за разлика от другите HER рецептори той не изисква лиганд, за да взаимодейства с тях. Това на практика го превръща в основния регулатор на активността на HER семейството [3].

Зависимостта от лиганди на HER1, HER3 и HER4 означава, че тяхната свръхекспресия не е перспективна стратегия за туморите. Ето защо генът, който поредица видове рак свръхескпресират, е HER2/Neu. HER2 e протоонкоген, който предимно чрез генна амплификация се превръща в активен онкоген [4].

HER2 генът е почти винаги амплифициран при HER2+ рак на млечната жлеза и затова един от начините да се установи HER2 статусът при РМЖ е чрез количествено измерване на този ген с in-situ хибридизация [5].

Хетеродимерите на HER2 рецептора с другите членове на семейството му активират повече сигнални пътища, отколкото се повлияват от хомодимерите.
Най-съществен за туморогенeзата и агресивното поведение на HER2 позитивните тумори е хетеродимера HER2/HER3 като на практика тази е предпочитаната от РМЖ туморите комбинация. Донякъде това е причината второто поколение HER2 таргетирани терапии да блокират именно способността на HER2 протеина да се свързва с другите членове на семейството.

HER хетеродимерите активират няколко сигнални пътища, които водят до активиране на клетъчния цикъл, пролиферация и анормална способност за оцеляване [2].
Най-важните сред тях са:

•  phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)
•  mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinases (MAPK/ERK1/2) 
•  signal transducer and activator of transcription (STAT) 
•  phospholipase C (PLCγ)
  
  

На долната фигура са илюстрирани основните сигнални пътища, чрез които четирите възможни димера на HER2 предизвикват агресивното поведение характерно за HER2+ карциномите.
Множество от молекулите-участници в тези каскади се изследват като цели, които могат да бъдат специфично инхибирани [2].

Фигура: Основните сигнални пътища, активирани от HER2