HER2 протеинът е представител на семейството тирозин-киназни рецептори на епидермалния растежен фактор (Epidermal Growth Factor Receptor, ЕGFR, ErbB).
HER (EGFR) семейството се състои от четири структурно подобни трансмембранни рецептора най-често обозначавани като:
- HER1
- HER2
- HER3
- HER4
HER рецепторите и свързаните с тях сигнални пътища имат съществена роля в патогенезата на някои видове рак. Те контролират клетъчния растеж, диференциацията и пролиферацията на клетките. 1.1
Освен със засилено клетъчно делене, свръхекспресията на HER2 се характеризира с потискане на апоптозата (програмираната клетъчна смърт), засилена способност за миграция (инвазия в лимфните възли, метастазиране) и ангиогенеза. 1-3
HER2 рецепторът допълнително може да взаимодейства с рецептори извън HER семейството (напр. с Notch), Това се явява като втори, компенсаторен и резервен път за неопластичните клетки, да “избягат” от ефекта на таргетната терапия. По този начин туморните клетки могат да придобият резистентност към лечението с анти-HER2 терапия. Необходими са допълнителни проучвания в тази област, за да се изясни до колко силна е клиничната значимост на Notch рецепторите. 4
При свързване на HER рецепторите с техните лиганди, те преминават през процес на димеризация и трансфосфорилиране на техния интрацелуларен домен. HER2 рецепторът е уникален с това, че той може да се активира и без наличието на лиганд, който да се свърже с него и може да димеризира със самия себе си (хомодимеризация) или с някои от другите представители на HER групата рецептори (хетеродимеризация). Това води до автофосфорилиране на тирозиновите остатъци в интрацелуларния домен и активиране на трансдукционните пътища, асоциирани с този вид рецептори. 1,3
Зависимостта от лиганди на HER1, HER3 и HER4 означава, че тяхната свръхекспресия не представлява перспективна стратегия за туморите. Ето защо генът, който някои видове рак свръхескпресират, е HER2/Neu. HER2 e протоонкоген, който предимно чрез генна амплификация се превръща в активен онкоген. 4
HER2 генът е почти винаги амплифициран при HER2+ рак на млечната жлеза и затова един от начините да се установи HER2 статусът при РМЖ е чрез количествено измерване на този ген с in-situ хибридизационни методи. 5
Хетеродимерите на HER2 рецептора с другите представители на HER групата активират в по-голяма степен сигналните пътища, сравнено с HER2 хомодимерите. п
Най-съществен за туморогенeзата и агресивното поведение на HER2 позитивните тумори е хетеродимера HER2/HER3 като на практика тази е “предпочитаната” от неопластичните клетки комбинация. Донякъде това е причината второто поколение HER2 таргетирани терапии да блокират именно способността на HER2 протеина да се свързва с другите членове на семейството.
HER димерите (както хетеро-, така и хомодимерите) активират няколко сигнални пътища, които водят до, пролиферация, анормална способност за оцеляване и промени в клетъчния жизнен цикъл. 2
Най-важните сред тях са:
- phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)
- mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinases (MAPK/ERK1/2)
- signal transducer and activator of transcription (STAT)
- phospholipase C (PLCγ)
Множество от молекулите, участници в тези каскади, се изследват като цели, които могат да бъдат специфично инхибирани. 2
Фигура: Основните сигнални пътища, активирани от HER2
Речник:
тирозин кинази - ензими, които специфично фосфолирират аминокиселината тирозин в определени белтъчни структури, като по този начин променят тяхната физиологична функция
лиганд - представлява вещество (молекула, атом, белтък), което се свързва специфично с дадена структура (напр. рецептор)
Референции:
1.1 Albagoush SA, Zubair M, Limaiem F. Tissue Evaluation for HER2 Tumor Marker. [Updated 2024 Jan 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537134/
1. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int 2014;2014:852748. doi:10.1155/2014/852748. (full text: https://www.hindawi.com/journals/mbi/2014/852748/)
2. Davis NM, Sokolosky M, Stadelman K et al. Deregulation of the EGFR/PI3K/PTEN/Akt/mTORC1 pathway in breast cancer: possibilities for therapeutic intervention. Oncotarget 2014;5(13):4603-4650. doi: 10.18632/oncotarget.2209 (full text: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=2209)
3. Rubin I & Yarden Y. The basic biology of HER2. Ann Oncol 2001;12 Suppl 1:S3-8. doi: 10.1093/annonc/12.suppl_1.S3 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/12/suppl_1/S3/143822/The-Basic-Biology-of-HER2)
4. Baker AT, Zlobin A, Osipo C. Notch-EGFR/HER2 bidirectional crosstalk in breast cancer. Front Oncol 2014:4:360. doi: 10.3389/fonc.2014.00360 (full text: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2014.00360/full)
5. Rakha ЕА, Pinder SE, Bartlett JMS et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessmentin breast cancer. Clin Pathol 2015;68:93–99. doi:10.1136/jclinpath-2014-202571 (full text: http://jcp.bmj.com/content/early/2014/12/08/jclinpath-2014-202571.full)
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
