Ролята на HER2 рецептора
HER2 протеинът e член на семейството тирозин-киназни рецептори на епидермалния растежен фактор (Epidermal Growth Factor Receptor, ЕGFR, ErbB).
HER (EGFR) семейството се състои от четири структурно подобни трансмембранни рецептора най-често обозначавани като:
- HER1
- HER2
- HER3
- HER4
HER рецепторите имат роля за активирането на клетъчния цикъл, пролиферацията и диференциацията на клетките.
Освен със засилено клетъчно делене свръхекспресията на HER2 се характеризира с потисната апоптоза, засилена способност за миграция (инвазия в лимфните възли) и ангиогенеза [1-3].
HER2 рецепторът допълнително може да взаимодейства с рецептори извън HER семейството (напр. с Notch), което води до резистентност към лечение, епително-мезенхимална трансформация и образуване на ракови стволови клетки (BCSC) [4].
Активацията на HER рецепторите зависи най-вече от тяхната хомо- или хетеродимеризация. На свой ред димеризацията изисква свързване с лиганд. HER2 е уникален с това, че за разлика от другите HER рецептори той не изисква лиганд, за да взаимодейства с тях. Това на практика го превръща в основния регулатор на активността на HER семейството [3].
Зависимостта от лиганди на HER1, HER3 и HER4 означава, че тяхната свръхекспресия не е перспективна стратегия за туморите. Ето защо генът, който поредица видове рак свръхескпресират, е HER2/Neu. HER2 e протоонкоген, който предимно чрез генна амплификация се превръща в активен онкоген [4].
HER2 генът е почти винаги амплифициран при HER2+ рак на млечната жлеза и затова един от начините да се установи HER2 статусът при РМЖ е чрез количествено измерване на този ген с in-situ хибридизация [5].
Хетеродимерите на HER2 рецептора с другите членове на семейството му активират повече сигнални пътища, отколкото се повлияват от хомодимерите.
Най-съществен за туморогенeзата и агресивното поведение на HER2 позитивните тумори е хетеродимера HER2/HER3 като на практика тази е предпочитаната от РМЖ туморите комбинация. Донякъде това е причината второто поколение HER2 таргетирани терапии да блокират именно способността на HER2 протеина да се свързва с другите членове на семейството.
HER хетеродимерите активират няколко сигнални пътища, които водят до активиране на клетъчния цикъл, пролиферация и анормална способност за оцеляване [2].
Най-важните сред тях са:
- phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)
- mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinases (MAPK/ERK1/2)
- signal transducer and activator of transcription (STAT)
- phospholipase C (PLCγ)
На долната фигура са илюстрирани основните сигнални пътища, чрез които четирите възможни димера на HER2 предизвикват агресивното поведение характерно за HER2+ карциномите.
Множество от молекулите-участници в тези каскади се изследват като цели, които могат да бъдат специфично инхибирани [2].
Фигура: Основните сигнални пътища, активирани от HER2
Референции:
1. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int 2014;2014:852748. doi:10.1155/2014/852748. (full text: https://www.hindawi.com/journals/mbi/2014/852748/)
2. Davis NM, Sokolosky M, Stadelman K et al. Deregulation of the EGFR/PI3K/PTEN/Akt/mTORC1 pathway in breast cancer: possibilities for therapeutic intervention. Oncotarget 2014;5(13):4603-4650. doi: 10.18632/oncotarget.2209 (full text: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=2209)
3. Rubin I & Yarden Y. The basic biology of HER2. Ann Oncol 2001;12 Suppl 1:S3-8. doi: 10.1093/annonc/12.suppl_1.S3 (full text: https://academic.oup.com/annonc/article/12/suppl_1/S3/143822/The-Basic-Biology-of-HER2)
4. Baker AT, Zlobin A, Osipo C. Notch-EGFR/HER2 bidirectional crosstalk in breast cancer. Front Oncol 2014:4:360. doi: 10.3389/fonc.2014.00360 (full text: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2014.00360/full)
5. Rakha ЕА, Pinder SE, Bartlett JMS et al. Updated UK Recommendations for HER2 assessmentin breast cancer. Clin Pathol 2015;68:93–99. doi:10.1136/jclinpath-2014-202571 (full text: http://jcp.bmj.com/content/early/2014/12/08/jclinpath-2014-202571.full)