-1?qlt=92&ts=1732605860424&$EhePngAlpha$&dpr=off)
- Представяне на антигени 1,2
- Производство на цитокини 3,4
- Производство на автоантитела 5,6
- Ектопични лимфоидни фоликулоподобни агрегати7,8
- B-клетките могат да представят автоантигени и ко-стимулационни сигнали, за да активират Т-клетките7,8
- При МС, в отговор на собствен невроантиген, представен от B-клетките, настъпва активация и пролиферация на Т-клетките, което води до прекомерно увеличен Т-клетъчен отговор7,8
При МС автоимунната реакция е резултат от абнормна активация и пролиферация на Т-клетките в отговор на собствен невроантиген, представен от B-клетките.8,9
Стимулацията на Т-клетките се случва посредством презентирането на невроантиген и ко-стимулационни молекули по повърхността на B-клетките. В патогенезата на МС се наблюдава значително увеличение на B-клетки, които презентират стимулиращата Т-клетките молекула CD80.10
Абнормален отговор при МС спрямо собствен невроантиген
Активирането и пролиферацията на Т-клетките са нормални отговори срещу чужд антиген, презентиран от B-клетките.8,9
Нормален отговор при МС срещу чужд антиген
Единствено B-клетки от пациенти с МС активират пролиферацията на Т-клетките в отговор на презентирането на собствени невроантигени (миелин, олигодендроцитен протеин или миелин базичен протеин).*9,11
Адаптирано от Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400-14, възпроизвежда се с разрешението на TAYLOR & FRANCIS LTD чрез Copyright Clearance Center за МС.
B-клетките и от здрави контроли, и от пациенти с МС предизвикват нормална Т-клетъчна пролиферация в отговор към чужд антиген (тетаничен токсоид или паротитен вирус)9,11
Адаптирано от Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400-14, възпроизвежда се с разрешението на TAYLOR & FRANCIS LTD чрез Copyright Clearance Center за МС
B-клетките могат да секретират провъзпалителни цитокини в относително по-големи количества, в сравнение с количествата противовъзпалителни цитокини 8,12
Производството на цитокини при МС може да бъде нарушено, което да накара B-клетките да произвеждат цитокини, водещи до усилен отговор на други имунни клетки или намалена способност за регулация на други имунни процеси 8,12
Паметови B-клетки при пациенти с МС произвеждат по-високи от обикновеното цитокини като TNF-α, IL-6 и GM-CSF. Тези цитокини могат да активират възпалителната функция на Т-клетките и миелоидните клетки, което допринася за тежестта на възпалителния процес, засягащ невроните.12
Увеличени профили на провъзпалителните цитокини при пациенти с МС8
Понижени профили на противовъзпалителните цитокини при пациенти с МС8
B-клетките могат да произвеждат автоантитела, които могат да причинят увреждане на нервната тъкан и да активират макрофагите и естествените клетки убийци1,2
При повече от 95% от пациентите с МС в ЦНС се произвеждат повишени нива антитела.13 Олигоклоналните антитела, произвеждани от малък брой B-клетъчни клонове, могат да се натрупват в цереброспиналната течност (ЦСТ). Олигоклоналните антитела са имуноглобулини, най-често от клас IgG, и са ключова характеристика на протичащи възпалителни събития в ЦНС. Повишената концентрация на IgG антитела може да индуцира цитотоксичност, медиирана от системата на комплемента и имунни клетки, което води до образуване на фокални лезии, характерни за МС.14
Олигоклоналните ивици са резултат от клонове на B-клетки със соматични мутации на имуноглобулиновите гени.
B-клетките могат да създадат менингеални лимфоидни фоликулоподобни агрегати, свързани с микроглиална активация, локално възпаление и загуба на неврони в прилежащия кортекс 5,17
Ектопичните лимфоидни фоликулоподобни агрегати поддържат непрекъснатото антиген-зависимата пролиферация на В-клетките в местата на хронично възпаление и следователно са обща характеристика на няколко медиирани от В-клетки автоимунни заболявания. Те могат да се намерят в менингите при около 40% от пациентите с ВПМС.5 При пациенти с вторично-прогресираща форма на МС (ВПМС) менингеалните лимфоидни фоликулоподобни агрегати, образувани от натрупването на B-клетки, Т-клетки и фоликуларни дендритни клетки, могат да бъдат свързани с прогресиране на заболяването. 5,17
Адаптирано от Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(ч. 4):1089–104. С разрешението на Oxford University Press.
При развитието на B-клетките, специфични молекули по клетъчната повърхност, наречени клъстери на диференциация (CD), се експресират по време на различни етапи на матурация.18 Тези молекули може да имат роля при диференциацията на B-клетките, сигналната трансдукция и отговора на антигени, както и регулирането на производството на цитокини. CD20 е маркер на специфични подгрупи B-клетки.19-21
Текущите изследвания проучват дали избирателното таргетиране на маркери на клетъчната повърхност, експресирани на специфични етапи от матурацията на B-клетките, може да помогне да се елиминират специфични патогенни B-клетки при МС.
Стволовите клетки и предшествениците на B-клетките играят важна роля в способността за възстановяване на B-клетките23
CD20 е маркер на клетъчната повърхност, който се открива на пре-B-клетките до етапа на плазмобластите, но не се експресира на повърхността на стволовите клетки, клетките предшественици и на зрелите плазмоцити.19-21 Наивните и зрелите паметови B-клетки могат да играят важна роля в патогенезата на МС25,26
Таргетните терапии, които действат селективно върху CD20+ В-клетките (В-лимфоцити, по чиято клетъчна мембрана се експресира маркера CD20), представляват моноклонални антитела с афинитет към съответния маркер и действат посредством няколко механизма - антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, комплемент-зависима клетъчна цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза и индуциране на апоптозата. Крайният ефект на този тип терапия е намаляване броят на CD20+ В-лимфоцитите и съответно тяхната активност. Към момента одобрените за терапия анти-CD20+ антитела водят до значителна редукция на рецидивите на болестта, както и до намалени МРТ данни за активност на заболяването и забавяне прогресията на коровата атрофия.22 При този тип таргетни терапии, освен намаляване броя и активността на CD20+ B-клетките, се наблюдава и намаляване в броя и активността и на определени популации Т-клетки. Този непряк инхибиращ ефект върху Т-клетките, е резултат от инхибицията на В-клетките и тяхната способност да активират посредством множество механизми Т-лимфоцитите.23
Зрелите плазмоцити играят важна роля в способността за дълготраен хуморален имунитет,18,24 който защитава тялото от чужди антигени.27 При множествената склероза плазматичните клетки и произведените от тях автоантитела, насочени срещу определени структури в ЦНС имат ключова роля в патогенезата на болестта.28
Референции:
1. Rastogi, I., et al. "Role of B Cells as Antigen Presenting Cells." Front Immunol 13 (2022): 954936.
2. de Gruijter, Nina M, Bethany Jebson, and Elizabeth C Rosser. "Cytokine Production by Human B Cells: Role in Health and Autoimmune Disease." Clinical and Experimental Immunology 210.3 (2022): 253-62.
3. Genain CP, et al. Nat Med 1999;5(2):170–5.
4. Häusser-Kinzel, Silke, and Martin S. Weber. "The Role of B Cells and Antibodies in Multiple Sclerosis, Neuromyelitis Optica, and Related Disorders." Frontiers in Immunology 10 (2019).
5. Negron, Austin, Olaf Stüve, and Thomas G. Forsthuber. "Ectopic Lymphoid Follicles in Multiple Sclerosis: Centers for Disease Control?" Frontiers in Neurology 11 (2020).
6. Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93.
7. van Langelaar, Jamie, et al. "B and T Cells Driving Multiple Sclerosis: Identity, Mechanisms and Potential Triggers." Frontiers in Immunology 11 (2020).
8. Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61.
9. Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14.
10. Li, Rui, Kristina R. Patterson, and Amit Bar-Or. "Reassessing B Cell Contributions in Multiple Sclerosis." Nature Immunology 19.7 (2018): 696-707.
11. Harp CT, et al. Eur J Immunol 2010; 40(10):2942–56.
12. Kumar, Gaurav, and Robert C. Axtell. "Dual Role of B Cells in Multiple Sclerosis." International Journal of Molecular Sciences 24.3 (2023): 2336.
13. Link H, Huang Y-M. J Neuroimmunol 2006;180(1-2):17–28.
14. Yu, Xiaoli, et al. "The Role of Antibodies in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis." Frontiers in Neurology 11 (2020).
15. Hemmer B, et al. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(4):201–11
16. Owens, Gregory P et al. “Pathogenic myelin-specific antibodies in multiple sclerosis target conformational proteolipid protein 1-anchored membrane domains.” The Journal of clinical investigation vol. 133,19 e162731. 2 Oct. 2023
17. Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(pt 4):1089–104.
18. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006; 6(5 pt 1):859–66.
19. Small, George W et al. “Pharmacogenomic Analyses Implicate B Cell Developmental Status and MKL1 as Determinants of Sensitivity toward Anti-CD20 Monoclonal Antibody Therapy.” Cells vol. 12,12 1574. 7 Jun. 2023
20. Verstegen, Niels J M et al. “Single-cell analysis reveals dynamics of human B cell differentiation and identifies novel B and antibody-secreting cell intermediates.” eLife vol. 12 e83578. 2 Mar. 2023,
21. Pavlasova, Gabriela, and Marek Mraz. “The regulation and function of CD20: an "enigma" of B-cell biology and targeted therapy.” Haematologica vol. 105,6 (2020): 1494-1506.
22. Margoni, Monica, et al. "Anti-Cd20 Therapies for Multiple Sclerosis: Current Status and Future Perspectives." Journal of Neurology 269.3 (2022): 1316-34.
23. Nissimov, Nitzan, et al. "B Cells Reappear Less Mature and More Activated after Their Anti-Cd20–Mediated Depletion in Multiple Sclerosis." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.41 (2020): 25690-99.
24. Cepok S, et al. Brain 2005;128(pt 7):1667–76.
25. Frischer JM, et al. Brain 2009;132(pt 5):1175–89.
26. Pioli, Peter D. "Plasma Cells, the Next Generation: Beyond Antibody Secretion." Frontiers in Immunology 10 (2019).
27. Li, Rui, and Amit Bar-Or. “The Multiple Roles of B Cells in Multiple Sclerosis and Their Implications in Multiple Sclerosis Therapies.” Cold Spring Harbor perspectives in medicine vol. 9,4 a029108. 1 Apr. 2019, doi:10.1101/cshperspect.a0291081. Rastogi, I., et al. "Role of B Cells as Antigen Presenting Cells." Front Immunol 13 (2022): 954936.
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
