-1?qlt=92&ts=1732605860424&$EhePngAlpha$&dpr=off)
Имунният отговор следва типичен път във времето в отговор на патогени.
Вроденият имунитет и имунен отговор осигуряват бърза, но неспецифична защита срещу патогени (болестотворни микроорганизми), състояща се от първи реагиращи клетки и протеини. Обикновено включва развитие на възпаление, убиване на патогените и привличане на клетките на имунната система. 28
След първоначалния отговор, антигенът се представя на клетките на адаптивната имунна система, за да продължат борбата срещу нашественика, който не е бил елиминиран.
Какво представлява антигена? Антигените са всяка молекула, като например протеин, която предизвиква имунен отговор, като могат да бъдат външни за човешкото тяло и такива произхождащи от здрави клетки в него. Автоимунните заболявания, като множествената склероза, се причиняват от неправилен имунен отговор към антигени върху здрави човешки клетки (наречени „автоантигени“), които обикновено се игнорират от имунната система. 29
Адаптивната имунна система, осигурява по-бавна, но по-дълготрайна и специфична защита, осъществена от T- и B-лимфоцитите. Тези клетки взаимодействат в строго определен ред, което води до диференциране на B-клетките в плазматични клетки, произвеждащи антитела. 28 Съгласно съвременното разбиране за патогенеза на множествената склероза, адаптивния имунен отговор се осъществява към автоантигени в централната нервна система. 8, 29 Лимфоцитите преминават през кръвно-мозъчната бариера (КМБ) и се активират в централната нервна система (ЦНС), като В-клетките се диференцират в плазмени клетки, произвеждащи автоантитела. Т- и В-лимфоцитите и техните продукти разрушават миелиновата обвивка, олигодендроцитите и самите аксони, чрез комбинация от директни и индиректни механизми.
След като навлязат в ЦНС, B-клетките участват активно в патофизиологичните процеси при множествена склероза, чрез:
Представяне на антигени 1,2
Производство на цитокини 3,4
Производство на антитела (автоантитела) 5,6
Образуване на лимфоидни фоликулоподобни агрегати в ЦНС7,8
∗ЛФА=лимфоидни фоликулоподобни агрегати
B-клетките представят невронални автоантигени 7,8
Това води до патогенна активация, пролиферация и диференциация на Т-клетките и развитие на възпалителен процес 7,8
При МС автоимунната реакция е резултат от абнормна активация, пролиферация и диференциация на Т-клетките в отговор на представените от B-клетките невронални автоантигени. 8,9
Активираните T-лимфоцити играят важна роля в развитието на заболяването като: костимулираща активация на В-клетките, производство на провъзпалителни цитокини, привличане на провъзпалителни клетки, включително лимфоцити, микроглия и макрофаги, и директно клетъчно-медиирано увреждане на миелина, олигодендроцитите и аксоните. 30,31
Няколко миелинови протеина се разпознават като автоантигени при множествена склероза (МС), включително:
Миелинов базичен протеин (MBP): Основен компонент на миелина, той е най-добре проучения таргет на автореактивните Т-клетки. 11
Протеолипиден протеин (PLP): Друг основен миелинов протеин, който се разпознава от имунните клетки при множествена склероза.
Миелинов олигодендроцитен гликопротеин (MOG): Макар и по-малко разпространен от MBP и PLP, MOG е мощна мишена на имунния отговор при МС. 32
Въпреки че миелиновите антигени са основният фокус, за други автоантигени, като тези от немиелинови протеини (напр. alpha-B crystallin, transaldolase H, S100 beta, contactin 2/TAG-1, RAS guanyl-releasing protein 2 и др.), също се счита че участват в патогенезата на множествената склероза. 33
B-клетките произвеждат провъзпалителни (стимулиращи възпалението) и противовъзпалителни (подтискащи възпалението) цитокини; установено е че B-клетките на пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза произвеждат повече провъзпалителни (като LT, лимфотоксин) и в по-малко количество противовъзпалителни цитокини (като IL-10, интерлевкин 10). 8,10,12
Дисбалансът между про- и противовъзпалителните цитокини при множествена склероза (МС) допринася за невродегенерация, тъй като провъзпалителните цитокини могат да бъдат цитотоксични за олигодендроцитите и невроните и могат да активират други медиатори на увреждане, като например Т-клетки. 8,10,12
Повишени провъзпалителни цитокини (LT, лимфотоксин) при множествена склероза8
Намалени противовъзпалителни (IL-10, интерлевкин 10) цитокини при множествена склероза8
В-клетките произвеждат автоантитела, които медиират увреждането на тъканите и активират други медиатори на увреждането, включително макрофаги и Т-клетките убийци (NK клетки). Директните и индиректни механизми, по които автоантителата водят до демиелинизация включват: свързване с миелина и причиняване на опсонизация и фагоцитоза на тъканта от имунни клетки като макрофаги; фосфорилиране на протеини, свързани с клетъчния стрес-отговор и цитоскелетната стабилност; активиране на комплементната каскада и оформяне на мембранно-атакуващ комплекс и други. 34 Олигоклоналните антитела, произвеждани от малък брой B-клетъчни клонове със соматични мутации в имуноглобулиновия ген, могат да се натрупват в церебро-спиналната течност (ЦСТ). Олигоклоналните антитела са имуноглобулини, най-често от клас IgG, и се откриват се при повече от 95% от пациентите с клинично изявена множествена склероза, те са маркер за протичащи възпалителни процеси в ЦНС. 13 Наличието им в ЦСТ е ценен диагностичен маркер, особено в случаите с клинично изолиран синдром. 13-16 Повишената концентрация на IgG антитела може да индуцира цитотоксичност, медиирана от системата на комплемента и имунни клетки, което води до образуване на фокални лезии, характерни за МС.14
Менингеалните лимфоидни фоликулоподобни агрегати са свързани с прогресията на заболяването при пациенти с вторично-прогресираща множествена склероза (ВПМС). Те се образуват чрез натрупване на В-клетки, Т-клетки и фоликуларни дендритни клетки и могат да се намерят в менингите при около 40% от пациентите с ВПМС.
Ектопичните лимфоидни фоликулоподобни агрегати поддържат непрекъснатата антиген-зависимата пролиферация на В-клетките в местата на хронично възпаление и следователно са обща характеристика на няколко медиирани от В-клетки автоимунни заболявания.
Адаптирано от Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(ч. 4):1089–104. С разрешението на Oxford University Press.
При пациенти с ВПМС с ектопични фоликули има градиент на невронална загуба
В активните лезии при множествена склероза (МС), които представляват продължаваща аксонална демиелинизация и невронално увреждане, се наблюдават по-високи концентрации на CD20+ В-лимфоцити в сравнение със здрави контроли. 25
PPMS = първично-прогресираща множествена склероза; Acute/RRMS = пристъпно-ремитентна множествена склероза; SPMS = вторично-прогресираща множествена склероза. *Normal controls = здрави контроли, при които обичайно се откриват не-голям брой B-лимфоцити в ЦНС
Специфични молекули/маркери по клетъчната повърхност, наречени клъстери на диференциация (CD), се експресират по време на различни етапи на съзряването на B-клетките.18 Тези молекули може да имат роля при диференциацията на B-лимфоцитите, сигналната трансдукция и отговора на антигени, както и регулирането на производството на цитокини. CD20 е маркер, характерен за няколко специфични подгрупи B-клетки, от пре В-клетките до плазмобластите.19-21
Текущите изследвания оценяват дали избирателното таргетиране на маркери на клетъчната повърхност, експресирани на специфични етапи от съзряването на B-клетките, може да помогне да се елиминират специфични патогенни B-клетъчни линии при пациенти с множествена склероза.
Стволовите клетки и клетките предшествениците (про-В-клетки) играят важна роля в способността за възстановяване на B-клетките или това е т.нар. B-клетъчна реконституция.23
CD20 се експресира на специфични етапи от развитието на В-клетките, от пре-В-клетките в костния мозък до незрели, наивни, зрели и клетки на паметта в лимфоидните тъкани и кръвта. Експресията се губи при плазмобластите и плазмоцитите.19-21 Наивните и зрелите паметови B-клетки могат да играят важна роля в патогенезата на множествената склероза. 25,26
Таргетните терапии, които действат селективно върху CD20+ В-клетките, представляват моноклонални антитела с афинитет към съответния маркер и действат посредством няколко механизма - антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, комплемент-зависима клетъчна цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза и индуциране на апоптозата. Крайният ефект е намаляване на броят на CD20+ В-лимфоцитите в ЦНС и съответно тяхната активност. Лечението с анти-CD20+ терапии води до значителна редукция на годишния и общ брой на рецидивите на болестта, както и до установена с МРТ намалена активност на заболяването и забавяне прогресията на коровата атрофия или забавяне на загуба на мозъчен обем. 22 Освен намаляване броя и активността на CD20+ B-лимфоцитите, анти-CD20 терапиите водят да намаляване в броя и активността и на определени популации Т-клетки. Този непряк инхибиращ ефект върху Т-лимфоцитите, е резултат от инхибицията на В-клетките и тяхната способност да активират посредством множество механизми Т-лимфоцитите. 23
Зрелите плазмоцити играят важна роля в хуморалния имунитет, който защитава тялото от чужди антигени. 18,24,27 При множествената склероза плазматичните клетки и произведените от тях автоантитела, насочени срещу определени структури в ЦНС имат ключова роля в патогенезата на болестта. 28
Референции:
1. Rastogi, I., et al. "Role of B Cells as Antigen Presenting Cells." Front Immunol 13 (2022): 954936.
2. de Gruijter, Nina M, Bethany Jebson, and Elizabeth C Rosser. "Cytokine Production by Human B Cells: Role in Health and Autoimmune Disease." Clinical and Experimental Immunology 210.3 (2022): 253-62.
3. Genain CP, et al. Nat Med 1999;5(2):170–5.
4. Häusser-Kinzel, Silke, and Martin S. Weber. "The Role of B Cells and Antibodies in Multiple Sclerosis, Neuromyelitis Optica, and Related Disorders." Frontiers in Immunology 10 (2019).
5. Negron, Austin, Olaf Stüve, and Thomas G. Forsthuber. "Ectopic Lymphoid Follicles in Multiple Sclerosis: Centers for Disease Control?" Frontiers in Neurology 11 (2020).
6. Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93.
7. van Langelaar, Jamie, et al. "B and T Cells Driving Multiple Sclerosis: Identity, Mechanisms and Potential Triggers." Frontiers in Immunology 11 (2020).
8. Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61.
9. Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14.
10. Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2017;309:88‒99.
11. Ngono AE. et al Clinical Immunology 2012, Vol 144, Issue 2, 117-126.
12. Kumar, Gaurav, and Robert C. Axtell. "Dual Role of B Cells in Multiple Sclerosis." International Journal of Molecular Sciences 24.3 (2023): 2336.
13. Link H, Huang Y-M. J Neuroimmunol 2006;180(1-2):17–28.
14. Yu, Xiaoli, et al. "The Role of Antibodies in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis." Frontiers in Neurology 11 (2020).
15. Hemmer B, et al. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(4):201–11.
16. Owens, Gregory P et al. “Pathogenic myelin-specific antibodies in multiple sclerosis target conformational proteolipid protein 1-anchored membrane domains.” The Journal of clinical investigation vol. 133,19 e162731. 2 Oct. 2023
17. Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(pt 4):1089–104.
18. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006; 6(5 pt 1):859–66.
19. Small, George W et al. “Pharmacogenomic Analyses Implicate B Cell Developmental Status and MKL1 as Determinants of Sensitivity toward Anti-CD20 Monoclonal Antibody Therapy.” Cells vol. 12,12 1574. 7 Jun. 2023
20. Verstegen, Niels J M et al. “Single-cell analysis reveals dynamics of human B cell differentiation and identifies novel B and antibody-secreting cell intermediates.” eLife vol. 12 e83578. 2 Mar. 2023,
21. Pavlasova, Gabriela, and Marek Mraz. “The regulation and function of CD20: an "enigma" of B-cell biology and targeted therapy.” Haematologica vol. 105,6 (2020): 1494-1506.
22. Margoni, Monica, et al. "Anti-Cd20 Therapies for Multiple Sclerosis: Current Status and Future Perspectives." Journal of Neurology 269.3 (2022): 1316-34.
23. Nissimov, Nitzan, et al. "B Cells Reappear Less Mature and More Activated after Their Anti-Cd20–Mediated Depletion in Multiple Sclerosis." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.41 (2020): 25690-99.
24. Cepok S, et al. Brain 2005;128(pt 7):1667–76.
25. Frischer JM, et al. Brain 2009;132(pt 5):1175–89.
26. Pioli, Peter D. "Plasma Cells, the Next Generation: Beyond Antibody Secretion." Frontiers in Immunology 10 (2019).
27. Li, Rui, and Amit Bar-Or. “The Multiple Roles of B Cells in Multiple Sclerosis and Their Implications in Multiple Sclerosis Therapies.” Cold Spring Harbor perspectives in medicine vol. 9,4 a029108. 1 Apr. 2019, doi:10.1101/cshperspect.a029108
28. Murphy K (2012). Janeway’s Immunobiology. 8th Ed. Garland Science
29. Coyle PK (2011). MS: Pathology and Immunology. In Rizvi SA, Coyle PK (Eds.) Clinical Neuroimmunology: Multiple Sclerosis and Related Disorders (pp. 43–70). Humana Press;
30. Dendrou CA, et al. Nat Rev Immunol 2015;15:545–58;
31. Filippi M, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:43.
32. Fissolo N. et al, Molecular&Cellular Proteomics 2029, vol. 8, issue 9, 2090-101
33. Lutterotti A. et al. Front. Immunology 2021, vol. 12
34. Weber MS, et al. BBA, Molecular Basis of Disease 2011;1812:239–45
35. Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14:164–74
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
