.jpg)
B-клетките и МС: да вникнем в тяхната роля
Вече попаднали в ЦНС, B-клетките имат способността да влияят на основния патофизиологичен процес при МС, чрез множество функции:
- Представяне на антигени1,2
- Производство на цитокини3,4
- Производство на автоантитела5,6
- Ектопични лимфоидни фоликулоподобни агрегати7,8
Представяне на антигени
- B-клетките могат да представят автоантигени и ко-стимулаторни сигнали, за да активират Т-клетките9
- При МС, в отговор на собствен невроантиген, представен от B-клетките, настъпва активация и експанзия на Т-клетките, което води до прекомерно увеличен Т-клетъчен отговор2,9
Абнормален отговор при МС
При МС автоимунната реакция е резултат от абнормална активация и експанзия на Т-клетките в отговор на собствен невроантиген, представен от B-клетките.9,10
Нормален имунен отговор
Активацията и експанзията на Т-клетките са нормални отговори на чужд антиген, представен от B-клетките.9,10
Собствен невроантиген
Единствено B-клетки от пациенти с МС активират пролиферация на Т-клетките в отговор на излагането на собствен невроантиген (миелин олигодендроцитен протеин или миелин базичен протеин).*10,11
Чужд антиген
B-клетките и от здрави контроли, и от пациенти с МС предизвикват нормална Т-клетъчна пролиферация в отговор на чужд антиген (тетаничен токсоид или паротитен вирус)10,11
Производство на цитокини
B-клетките могат да секретират провъзпалителни цитокини в по-големи относителни количества, в сравнение с колиествата протективни цитокини9,12
Производството на цитокини при МС може да бъде разстроено, което да накара B-клетките да произвеждат цитокини, водещи до усилени отговори на други имунни клетки или намалена способност за регулация на други имунни отговори9,12
B-клетките на пациенти с МС може да произвеждат абнормални цитокинни отговори9
Увеличени профили на провъзпалителните цитокини при пациенти с МС9
Понижени профили на противовъзпалителните цитокини при пациенти с МС9
Производство на автоантитела
B-клетките могат да произвеждат автоантитела, които може да причинят уреждане на нервната тъкан и да активират макрофагите и естествените клетки убийци5,6
При >95% от пациентите с МС в ЦНС се произвеждат повишени нива антитела.13 Олигоклоналните антитела, произвеждани от малък брой B-клетъчни клонове, могат да се натрупват в цереброспиналната течност (ЦСТ).14
Наличието на олигоклонални ивици в ЦСТ подкрепя диагнозата за МС13-16
Олигоклоналните ивици са резултат от клонове на B-клетки със соматични мутации на имуноглобулиновите гени.
Ектопични лимфоидни фоликулоподобни агрегати
B-клетките могат да създадат менингеални лимфоидни фоликулоподобни агрегати, свързани с микроглиална активация, локално възпаление и загуба на неврони в прилежащия кортекс7,17
При пациенти с вторично-прогресираща форма на МС (ВПМС) менингеалните лимфоидни фоликулоподобни агрегати, образувани от натрупването на B-клетки, Т-клетки и фоликуларни дендритни клетки, може да са свързани с прогресиране на заболяването.7,17
Ектопичните лимфоидни фоликулоподобни агрегати може да са свързани с по-ранно начало на прогресията на множествената склероза17
Таргетирането на CD20+ B-клетки може да представлява нова възможност за лечение на МС
При развитието на B-клетките специфични молекули на клетъчната повърхност, наречени клъстери на диференциация (CD), се експресират на различни етапи на узряване.18 Тези молекули може да имат роля при диференциацията на B-клетките, сигналната трансдукция и отговора на антигени, както и регулирането на производството на цитокини. CD20 е маркер на специфични подгрупи B-клетки.19-21
Подгрупите от B-клетки имат различни функционални имунни роли през целия период на узряването си18,22-24
Текущите изследвания проучват дали избирателното таргетиране на маркери на клетъчната повърхност, експресирани на специфични етапи от узряването на B-клетките, може да помогне да се елиминират специфични патогенни B-клетки при МС.
Стволови клетки и предшественици на B-клетките
Стволовите клетки и предшествениците на B-клетките играят важна роля в способността за възстановяване на B-клетките23
CD20+ B-клетки
CD20 е маркер на клетъчната повърхност, който се открива на пре-B-клетките до етапа на плазмобластите, но не се експресира на повърхността на стволовите клетки, клетките предшественици и на зрелите плазмоцити.19-21
Наивните и зрелите паметови B-клетки може да играят важна роля в патогенезата на МС25,26
Зрели плазмоцити
Зрелите плазмоцити играят важна роля в способността за дълготраен хуморален имунитет,18,24 който защитава тялото от чужди антигени27
Референции
1. Constant SL. J Immunol 1999;162(10):5695–703.
2. Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498–506.
3. Bar-Or A. Semin Neurol 2008;28(1):29
4. Duddy M, et al. J Immunol 2007;178(10):6092–9.
5. Genain CP, et al. Nat Med 1999;5(2):170–5.
6. Storch MK, et al. Ann Neurol 1998
7. Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164–74.
8. Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93.
9. Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61.
10. Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14.
11. Harp CT, et al. Eur J Immunol 2010; 40(10):2942–56.
12. Lisak RP, et al. Neuroimmunol 2012;246(1-2):85-95.
13. Link H, Huang Y-M. J Neuroimmunol 2006;180(1-2):17–28.
14. Colombo M, et al. J Immunol 2000;164(5):2782–9.
15. Hemmer B, et al. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(4):201–11.
16. Qin Y, et al. J Clin Invest 1998;102(5):1045–50.
17. Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(pt 4):1089–104.
18. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006; 6(5 pt 1):859–66.
19. Stashenko P, et al. J Immunol 1980;125(4):1678–85.
20. Loken MR, et al. Blood 1987;70(5):1316–24.
21. Tedder TF, Engel P. Immunol Today 1994;15(9):450–4.
22. Krumbholz M et al. Nat Rev Neurol 2012;8(11):613-23.
23. Leandro MJ et al. Arthritis Rheum 2006;54(2): 613-20
24. Dilillo DJ, et al. J Immunol 1980;125(4): 1678-85
25. Cepok S, et al. Brain 2005;128(pt 7):1667–76.
26. Frischer JM, et al. Brain 2009;132(pt 5):1175–89.
27. Warrington R et al. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7(suppl 7):S1-8.