Патогенеза и молекулярни промени при малигнен меланом

Как възниква и какви са молекулярните промени при меланом?

Класическият стъпалообразен ход е типичен за развитието на меланома. ^1-3 Той започва с пролиферацията на структурно нормални меланоцити, които оформят доброкачествен невус, ненарастващ допълнително, поради настъпващо клетъчно стареене. ² Когато клетъчното стареене се забави, в невуса се проявява дисплазия и той може да прогресира до фаза на повърхностно разпространение (радиална фаза на растеж), което се ограничава до епидермиса и е с нисък инвазивен потенциал. Накрая, меланомните клетки придобиват способността да навлязат в дермата (вертикална фаза на растеж) и да метастазират. ^1,2

Трябва да се отбележи, че не всеки меланом преминава през всички описани етапи в своето развитие, и метастатично заболяване може да възникне без изява на първичен меланом.

Нормалните меланоцити прогресивно развият злокачествен фенотип чрез придобиване на различни фенотипните характеристики. Конкретните хистологични особености, характеризиращи всеки етап от прогресия на заболяването са видими прояви на базови генетични, молекулярни промени. ¹

На молекулярно ниво пролиферацията на меланомните клетки е свъзвана с абнормното активиране на МАРК (митоген-активирана протеин киназа) сигналния път. Активирането на този път е резултат на соматични мутации на RAS* (в около 15% от случаите с меланом), или BRAF* гена (в около 50% от случаите с кожен меланом), като наличието на едните изключва другите. ¹

Серин/треонин BRAF киназата е кодирана от BRAF ген в 7q. Приблизително 90% от познатите BRAF мутации при кожния меланом е замяната на валин в кодон 600 с глутамат (V600E мутация). ⁴ Тази промяна имитира фосфорилиране, което води до по-висока киназна активност на BRAF V600E мутиралата киназа от немутиралата BRAF киназа (BRAF WT). ⁵

Следствие на RAS или BRAF мутациите, е последващата активация на ERK*, което от своя страна води до повишена пролиферацията, по-продължително клетъчното оцеляване и възможността за инвазия и разпространение (метастазиране) на туморните клетки. ⁵

*NRAS = RAS viral oncogene homolog; BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B; ERK = extracellular signal―regulated kinase