Вижте още | Пътища- основата на избягването на тумора от имунната система | Комбинирана стратегия
Преглед на пътищата
Едновременното свързване на CD20 върху B клетките и на CD3 върху T клетките води до T-клетъчно активиране и унищожаване на злокачествените B клетки
CD20: B-клетъчен повърхностен антиген
CD20 е трансмембранен протеин и маркер на повърхността на B клетките, който участва в развитието и диференциацията на B клетките.1,2
- C20 е експресиран при повечето B-клетъчни злокачествени заболявания, включително хронична лимфоцитна левкемия, дифузен едро B-клетъчен лимфом, фоликулярен лимфом и мантийно-клетъчен лимфом
CD3: Т-клетъчен активатор
CD3 е мултимерен протеин, съставен от 4 субединици (γ, δ, ε, ζ), които са част от T-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс на повърхността на T клетките3
- При свързването им, TCR индуцира събития на низходящо сигнализиране, които водят до T-клетъчно активиране
Свързването на T-клетъчно биспецифично антитяло с CD20 върху злокачествени B клетки и CD3 върху T клетки, ангажира T клетките и пренасочва тяхната активност срещу B клетките. T-клетъчното активиране, резултат от взаимодействието CD20-CD3, стимулира пролиферацията/разпространението на предварително съществуващите T клетки, които могат допълнително да допринесат за изчерпването на злокачествените B клетки.4,5
- В множество предклинични модели свързването на T-клетъчните биспецифични антитела с CD20 и CD3 води до мощно унищожаване на B клетки
Потенциал за комбиниране
CD20 CD3 биспецифични антитела могат да бъдат използвани в комбинация с инхибиране на PD-L1 за засилване на противотуморния ефект
Чрез пренасочване на T клетки, CD20-CD3 биспецифичните антитела могат да възстановят имунната активност срещу злокачествените B клетки. Това взаимодействие обаче индуцира T-клетъчно активиране с последващо освобождаване на IFN-γ, което доказано стимулира възходяща регулация на PD-L1, отрицателен имунен регулатор, на повърхността на B и T клетките.4,5,7
- Този механизъм, известен като адаптивна имунна резистентност, може да бъде преодолян чрез блокада на PD-L1
- Използването на T-клетъчни биспецифични антитела, прицелващи се в CD20 и в CD3, в комбинация с инхибиране на PD-L1 , може да се насочи към механизмите на адаптивна имунна резистентност за засилване на противотуморната активност срещу различни B-клетъчни злокачествени заболявания
Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване в CD20 и CD3 с платформа 2:1 TCB или с платформа 1:1 TDB, и в комбинация с инхибиране на PD-L1, за лечение на B-клетъчни злокачествени заболявания
Референции:
- Naeim F, Rao PN, Song SX, Grody WW. Principles of immunophenotyping. In Atlas of Hematopathology. 2013;25-46.
- Prevodnik VK, Lavrenčak J, Horvat M, Novakovič BJ. The predictive significance of CD20 expression in B-cell lymphomas. Diagn Pathol. 2011;6:33. PMID: 21486448
- Borroto A, Arellano I, Blanco R, et al. Relevance of Nck-CD3 epsilon interaction for T cell activation in vivo. J Immunol. 2014;192:2042-2053. PMID: 24470497
- Sun LL, Ellerman D, Mathieu M, et al. Anti-CD20/CD3 T cell-dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies. Sci Transl Med. 2015;7:287ra70. doi:10.1126/scitranslmed.aaa4802. PMID: 25972002
- Sun LL, Wang P, Clark R, et al. Preclinical characterization of combinability and potential synergy of anti-CD20/CD3 T-cell dependent bispecific antibody with chemotherapy and PD-1/PD-L1 blockade. Blood. 2016;128:4168.
- Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568-571. PMID: 25428505
- Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108