Едновременното свързване на CD20 върху B-клетките и на CD3 върху T-клетките води до Т-клетъчно активиране и унищожаване на злокачествените B-клетки.
CD20 е трансмембранен протеин и маркер на повърхността на B-клетките, който участва в развитието и диференциацията им. 1
- CD20 е експресиран при повечето B-клетъчни злокачествени заболявания, включително хронична лимфоцитна левкемия, дифузен едро B-клетъчен лимфом, фоликулярен лимфом и мантийно-клетъчен лимфом
CD3 е мултимерен протеин, съставен от 4 субединици (γ, δ, ε, ζ), които са част от Т-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс на повърхността на T-клетките. 1,2
- При свързването им, TCR индуцира низходящо сигнализиране, което води до Т-клетъчно активиране
Свързването на T-клетъчно биспецифично антитяло със CD20 върху злокачествени B-клетки и CD3 върху T-клетки, ангажира T-клетките и пренасочва тяхната активност срещу B-клетките. T-клетъчното активиране, резултат от взаимодействието CD20-CD3, стимулира пролиферацията/разпространението на предварително съществуващите T-клетки, които могат допълнително да допринесат за изчерпването на злокачествените B-клетки. 3,4
- В множество предклинични модели свързването на T-клетъчните биспецифични антитела с CD20 и CD3 води до мощно унищожаване на B-клетки
CD20-CD3 биспецифични антитела могат да бъдат използвани в комбинация с инхибиране на PD-L1 за засилване на противотуморния ефект.
Чрез пренасочване на T-клетки, CD20-CD3 биспецифичните антитела могат да възстановят имунната активност срещу злокачествените B-клетки. Това взаимодействие обаче индуцира T-клетъчно активиране с последващо освобождаване на IFN-γ, което доказано стимулира възходяща регулация на PD-L1, отрицателен имунен регулатор, на повърхността на B- и T-клетките. 3,4,6
- Този механизъм, известен като адаптивна имунна резистентност, може да бъде преодолян чрез блокада на PD-L1
- Използването на T-клетъчни биспецифични антитела, прицелващи се в CD20 и в CD3, в комбинация с инхибиране на PD-L1, може да се насочи към механизмите на адаптивна имунна резистентност за засилване на противотуморната активност срещу различни B-клетъчни злокачествени заболявания
Рош е в процес на активно изследване на потенциала на прицелване в CD20 и CD3 с платформа 2:1 TCB или с платформа 1:1 TDB, и в комбинация с инхибиране на PD-L1, за лечение на B-клетъчни злокачествени заболявания.
Референции:
1. Naeim, Faramarz & Rao, Nagesh & Song, Sophie & Phan, Ryan. (2018). Principles of Immunophenotyping. 10.1016/B978-0-12-809843-1.00002-4.
2. Borroto A, Arellano I, Blanco R, et al. Relevance of Nck-CD3 epsilon interaction for T cell activation in vivo. J Immunol. 2014;192:2042-2053. PMID: 24470497
3. Lejeune M, Köse MC, Duray E, Einsele H, Beguin Y, Caers J. Bispecific, T-Cell-Recruiting Antibodies in B-Cell Malignancies. Front Immunol. 2020 May 7;11:762. doi: 10.3389/fimmu.2020.00762. PMID: 32457743; PMCID: PMC7221185.
4. Sun LL, Wang P, Clark R, et al. Preclinical characterization of combinability and potential synergy of anti-CD20/CD3 T-cell dependent bispecific antibody with chemotherapy and PD-1/PD-L1 blockade. Blood. 2016;128:4168.
5. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515:568-571. PMID: 25428505
6. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27:1492-1504. PMID: 27207108
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
