Патогенеза на ювенилния идиопатичен артрит (ЮИА)
Ювенилният идиопатичен артрит (ЮИА) се счита за мултифакторно заболяване, при което взаимодействието между генетична предиспозиция и външни (вероятно инфекциозни или екологични) фактори води до нарушаване на имунологичната хомеостаза. Резултатът е дисрегулация в баланса между ефекторни и регулаторни имунни клетки.¹
Генетични (предразполагащи) фактори
Патофизиологията на ювенилния идиопатичен артрит (ЮИА) предполага силна генетична детерминация, подкрепена от епидемиологични наблюдения. Повишената честота на автоимунни заболявания сред роднините от първа линия на засегнатите пациенти подсказва наличието на наследствени предиспозиции. Рискът от развитие на ЮИА е значително по-висок сред братята и сестрите на болните - между 15 и 30 пъти в сравнение с общата популация, което допълнително подчертава генетичната обусловеност на заболяването.1
HLA алелите играят ключова роля в патогенезата на ювенилния идиопатичен артрит (ЮИА). HLA комплексът включва гени, които кодират молекулите от клас I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) и клас II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ), като последните се експресират върху антиген-презентиращи клетки, включително някои лимфоцити и макрофаги. Молекулата HLA-DR, като компонент на MHC клас II, участва в процеса на представяне на извънклетъчни антигени на помощните Т-лимфоцити (Th). При олигоартритната и RF негативната полиартритна форма на ЮИА се наблюдава силна връзка с хаплотипа HLA-DRB1*08. При олигоартритната форма е установена връзка също и с наличието на HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*13, HLA-DPB1*02 и HLA-DQB1*04.2
Хаплотиповете HLA-DRB1*01 and HLA-DRB1*04 най-често се асоциират с RF позитивната полиартритна форма на ЮИА, а HLA-DRB1*11 със системната форма. При ентезит-свързан артрит (ERA) се наблюдава най-често HLA-B27*05 и HLA-B27*04, а при псориатичния артрит - HLA-DRB1*01 и HLA-DQA1*01.3
Хаплотипът HLA-B27, установен при ERA, се среща и при болестта на Бехтерев (анкилозиращ спондилит), което показва възможна връзка между ЮИА и артрита в зряла възраст.2
Автоимунни (предизвикващи и реализиращи възпалението) механизми.
Под въздействието на външни фактори и на фона на генетична предиспозиция, при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) се активира автоимунен отговор, който води до продукция на автоантитела, насочени срещу собствените тъкани. Основна мишена на имунната атака е синовиалната мембрана на ставите, но при някои форми на заболяването могат да бъдат засегнати и вътрешни органи.2
Имунологични промени
При пациенти с ЮИА се наблюдават автореактивни антиген-специфични Т-клетки, нарушен баланс между промотиращите възпаление Th1 и Th17 и противовъзпалителните регулаторни Т-клетки (Treg).1 В допълнение, значителни промени се наблюдават и в популацията на неутрофилите в периферната кръв. Неутрофилите при пациенти с ЮИА са по-млади и по-активни в сравнение с тези при здрави индивиди, като значителна част от тях проявяват инхибиторен ефект върху Т-клетките. Наблюдава се натрупване на неутрофили с активни тромбоцити, което води до формирането на тромбоцитно-левкоцитни агрегати. Тези агрегати играят ключова роля в поддържането и усилването на възпалителния процес чрез активиране на медиатори, които привличат нови неутрофили и възпалителни фактори в зоната на увреждане.4
Автоантитела
Тестът за антинуклеарни антитела (АНА) се използва при установяването на няколко автоимунни заболявания, като наличието им може да бъде маркер и за ЮИА. АНА не са дефинитивен диагностичен маркер, но имат роля при прогнозирането на заболяването. Наличието на тези антитела се установява при около 50% при всички видове ЮИА, като с честота от 70% се установяват при олигоартритната форма.5
Ревматоидният фактор (RF) се отнася до група автоантитела от различни класове, чиито антиген-свързващи места са специфични за Fc частта на IgG молекулите. Този фактор се асоциира най-често с артрит в зряла възраст, но се открива и при някои пациенти с ЮИА. Честота на RF сред ЮИА пациентите е сравнително ниска (под 5%), но е лош прогностичен маркер. Специфично се наблюдава при RF-позитивния полиартрит, който има по-агресивно развитие на болестта и костна ерозия в сравнение с RF-негативния полиартрит. RF-позитивния полиартрит е еквивалентът на РФ -положителния ревматоиден артрит при възрастните.5
Антицикличният цитрулиниран пептид (anti-CCP) е още един вид автоантитяло, което разпознава пост-транслационно модифицирани автоантигени, наречени анти-цитрулинирани протеинови антитела. Някои протеини, които са таргет на anti-CCP са колаген, фибриноген, виментин и филагрин. При пациенти с RF-позитивния полиартрит често се установява наличието и на anti-CCP, особено при пациенти с HLA-DRB1∗04 и HLA-DRB1∗01 хаплотипове. Наличието на тези автоантитела е показател за завишен риск от по-агресивно развитие на болестта.5
Възпалителни цитокини
В плазмата и синовиалната течност на пациентите с ЮИА има наличие на специфични възпалителни цитокини. Наблюдават се завишени нива на TNF-α, MIF, CCL3, CCL22, CXCL9 и CXCL10. При пациенти със системна форма има завишени нива на IL-1, IL-6 и IL-18 в серума, като наличието на IL-6 в тази форма се свързва с по-тежко ставно възпаление и микроцитна анемия.1
В зависимост от клиничната форма на ювенилния идиопатичен артрит (ЮИА), може да се наблюдава нарушена функция на една, няколко или множество стави, включително тези на ръцете, краката и/или гръбначния стълб. В някои случаи заболяването може да засяга и различни вътрешни органи, като далак, черен дроб, сърце, бял дроб, бъбреци и други.
ЮИА е възпалително ставно заболяване, което включва синовит, ставен излив, подуване на меките тъкани, остеопения, костен оток и ерозии с някои допълнителни елементи, свързани с възрастта на развитие като нарушения на епифизарния растеж и неравна дължина на крайниците.
Хиперплазията и хипертрофията на синовиома причиняват вътреставна хипоксия, увеличавайки производството на про-ангиогенни медиатори, което инициира патологична ангиогенеза. Увреждането на хрущялите и костите в напредналите стадии на ЮИА причинява анкилози и загуба на движение в засегнатите стави. 1,3
Референции:
1. Zaripova LN, Midgley A, et al. Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches. Pediatr Rheumatol Online J. 2021 Aug 23;19(1):135.
2. La Bella, Saverio, et al. "Genetic Background and Molecular Mechanisms of Juvenile Idiopathic Arthritis." International Journal of Molecular Sciences 24.3 (2023): 1846.
3. Approaches." Pediatric Rheumatology 19.1 (2021): 135. Thatayatikom, A., R. Modica, and A. De Leucio. "Juvenile Idiopathic Arthritis." Statpearls. Treasure Island (FL) with ineligible companies. Copyright © 2023, StatPearls Publishing LLC., 2023.
4. Parackova, Zuzana, et al. "Immunomodulation of Neutrophils and Platelets by Tnf Blockage in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis." Clinical Immunology 245 (2022): 109170.
5. Mahmud, Shawn A., and Bryce A. Binstadt. "Autoantibodies in the Pathogenesis, Diagnosis, and Prognosis of Juvenile Idiopathic Arthritis." Frontiers in Immunology 9 (2019).