Хемофилия A и инхибитори
Лечението с концентрат на FVIII може да доведе до развитие на анти-FVIII антитела. Тези антитела са най-често имуноглобулин G (IgG) и обикновено се появяват до 75 дни след срещата на имунната система с FVIII. 1,2 Тези антителата могат да бъдат инхибиторни или неинхибиторни.
Неутрализиращите антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ остават основното усложнение за FVIII терапията на пациенти с хемофилия А. 4
През последните десетилетия патогенезата на инхибиторните антитела е обект на значителен научен интерес. Няколко са клиничните проучвания, проведени, за да се определят основните имунни механизми и рискови фактори за образуването на тези антитела. Целта е да се подобрят възможностите за прогнозиране и предотвратяване на тяхната поява. Изглежда, че решаващите фактори за имунния отговор към дефицитния фактор са многобройни и включват компоненти както от конституционален, така и от свързан с терапията характер. Процесът е многофакторен и включва клетки, цитокини и други имунни регулаторни молекули, чието ниво и действие са генетично и негенетично дефинирани. Но въпреки напредъка в разбирането, все още не може категорично да се предскаже имунния отговор към дефицитния фактор и инхибиторния риск при иницииране на FVIII заместителна терапия. 2
Генетични рискови фактори
- Наличие на инхибитори при други членове на семейството 2
- Тежест на хемофилията 2
- Определени мутации в F8 гена (напр. големи делеции, нонсенс мутации) корелират с повишен риск в сравнение с останалите мутации 5
- Раса и етническа принадлежност (напр. африкански или латино произход) 2
- Генетични фактори свързани с имунния отговор - напр. генетични вариации в алелите на HLA II, както и полиморфизми на гени, кодиращи цитокини 5
Предполагаеми рискови фактори свързани с лечението
- Вид на заместителната FVIII терапия (рекомбинантни спрямо тези, получени от плазма) 2
- FVIII формула (с или без vWF) 2
- Продукт-специфичен FVIII полиморфизъм 1
- Режим на лечението (при нужда спрямо профилактика) 1
- По-интензивно лечение с FVIII 6
- Възраст, на която се инициира терапията (по-късна възраст повишава риска) 6
- Хирургични интервенции 6
Неутрализиращите анти-FVIII антитела (инхибитори) се свързват с фактор VIII и значително намаляват ефективността на лечението. 4
При около 25%-40% от хората с тежка хемофилия А организмът ще създаде неутрализиращи антитела срещу заместения FVIII. При средно тежката и тежка форма на хемофилия А инхибитори се наблюдават при 5%-15% от случаите.
Докато при тежката форма на заболяването, наличието на инхибитори не променя мястото, честотата или тежестта на кръвоизливите, при леката и средно тежка форма, инхибиторите могат да неутрализират и ендогенно синтезирания FVIII, което променя формата на заболяването в тежка. 1,9
Тежестта на инхибиторната хемофилия зависи от количеството на антителата в кръвта, коeто се измерва в Bethseda Unit (BU). Според стойността на BU тя се дели на два вида: нискотитърна хемофилия А (BU < 5) и високотитърна хемофилия А (BU > 5). 1
- Дефинира се като титър <5 BU
- Пациентите с нисък титър на инхибиторите в определени случаи могат да продължат да използват FVIII, но приложен по-често и/или в по-висока доза 3
- Дефинира се като титър ≥5 BU
- Пациентите с висок титър на инхибиторите като цяло нямат ползи от лечение с FVIII, независимо от приложената доза 2
Както и при пациентите без инхибитори и за пациентите с инхибитори има две основни категории лечение: профилактика и лечение при нужда. 1
Епизодите на кървене при пациенти с инхибитори с висок титър трябва да се лекуват с FVIII-bypass агенти, които индуцират хемостаза независимо от FVIII. Налични са два вида терапии концентрат на активиран протромбинов комплекс (aPCC) и рекомбинантен фактор VIIa (rFVIIa). aPCC е комплекс от протромбин и няколко фактора в акивната им форма, като предоставя незабавно производство на тромбин и образуване на съсирек. rFVIIa е гликопротеин, произведен в генетично модифицирани бъбречни клетки от хамстер и може директно да активира FX и да увеличи генерирането на тромбин по повърхността на тромбоцитите при липсата на FVIII. 7,8
Одобрени терапии за продължителна профилактика при пациенти с инхибитори са нефакторна терапия с моноклонални антитела и аPCC.
Моноклоналното антитяло, което имитира активността на FVIII може да се използва, както при пациенти без, така и при пациенти с инхибитори. То се прилага подкожно, за разлика от останалите bypass продукти и може да се прилага всяка седмица или веднъж или два пъти месечно. Освен това, този тип профилактика не се свързва с пикове и спадове на плазмените концентрации. Моноклоналното антитяло не е предназначено за лечение на епизоди на кървене. 1
Моноклонално антитяло, което е насочено срещу инхибитора на пътя на тъканния фактор. То е показано за рутиннопрофилактично лечение на кървене при пациенти с хемофилия А с инхибитори на FVIII и на възраст 12 или повече години. То също се прилага подкожно, всеки ден. 10
Възможна е и ерадикация на инхибиторите чрез индукция на имунен толеранс (ITI) към FVIII. ITI терапията обикновено се състои от дългосрочно прилагане на високи дози FVIII, за да се покачи имунния толеранс към фактора. Тя обаче не винаги е успешна, като ефективността е по-ниска при лека и средно тежка форма на хемофилия. 7,8 Развитието на инхибитори срещу фактор VІІІ (FVIII) е най-тежкото, свързано с лечението усложнение при пациенти с хемофилия А, което прави стандартната заместителна терапия неефективна, повишава риска от неконтролируемо кървене и намалява качеството на живот. 9
Референции:
1. Srivastava, A., et al. "Wfh Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd Edition." Haemophilia 26 Suppl 6 (2020): 1-158.
2. Manuel Carcao, Jenny Goudemand. "Inhibitors in Hemophilia: A Primer, Fifth Edition." World Federation of Hemophilia (2018).
3. Merlin, Simone, and Antonia Follenzi. "Escape or Fight: Inhibitors in Hemophilia A." Frontiers in Immunology 11 (2020)
4. Whelan SF et al. Blood 2013;121:1039–48
5. Garagiola, I., R. Palla, and F. Peyvandi. "Risk Factors for Inhibitor Development in Severe Hemophilia A." Thromb Res 168 (2018): 20-27.
6. Abdi, Amal, et al. "Treatment-Related Risk Factors for Inhibitor Development in Non-Severe Hemophilia a after 50 Cumulative Exposure Days: A Case-Control Study." Journal of Thrombosis and Haemostasis 19.9 (2021): 2171-81.
7. Luo, Liping, et al. "Hemophilia a Patients with Inhibitors: Mechanistic Insights and Novel Therapeutic Implications." Frontiers in Immunology 13 (2022).
8. Peyvandi, Flora, et al. "Management of Haemophilia with Inhibitors: A Regional Cross-Talk." Haemophilia 28.6 (2022): 950-61.
9. Valentino LA et al. US Guidelines for Immune Tolerance Induction in patients with haemophilia a and Inhibitors; Haemophilia 2015;21:559–567
10. https://www.ema.europa.eu/
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
Вие сте медицински специалист?
Регистрирайте се и разберете повече за нашите продукти!
